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軸索変性の分子細胞生物学的解析とその治療応用に 関する研究

公募研究

研究領域脳内環境:恒常性維持機構とその破綻
研究課題/領域番号 26111731
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター

研究代表者

若月 修二  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第五部, 室長 (00378887)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2016-03-31
研究課題ステータス 完了 (2015年度)
配分額 *注記
9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2014年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワード神経変性疾患 / 選択的タンパク質分解 / 細胞死 / 軸索変性 / ユビキチン / プロテアソーム / オートファジー / タンパク質分解 / リン酸化シグナル / 神経細胞死 / ユビキチンリガーゼ
研究実績の概要

軸索変性はアルツハイマー病,パーキンソン病などの神経変性疾患に共通する所見であり,その制御機構を明らかにすることは疾患の抑制,さらには治療方法の開発に重要な意味をもつものと考えられる.研究代表者はこれまでに,セリン・スレオニンキナーゼであるAKTがユビキチンリガーゼZNRF1を介しプロテアソームに依存的に分解されて軸索から消失することが,軸索変性を促進する主要なシグナルカスケードであることを明らかにした.本研究では,このシグナルカスケードを研究対象として軸索変性を分子細胞生物学的に理解し,これを制御する方法論を確立することによって,その成果を治療薬の開発などの前臨床段階の研究へ発展させることを目的として開始された.
本研究により,① 酸化ストレスを受けた神経細胞ではZNRF1自身がリン酸化されるとともに,そのユビキチンリガーゼ活性が亢進する.② ZNRF1を介する細胞内シグナルの抑制により,酸化ストレスが誘発する神経変性が培養レベル,動物個体レベルで阻止される.などの成果が得られた.
活性酸素種は神経変性の主要な過程である細胞死と軸索変性の誘導と密接な関連があることが知られている.これまで,活性酸素種がどのような分子メカニズムにより神経変性を引き起こすのか,その詳しい細胞内反応は不明であったが,本研究によりZNRF1を起点とする細胞内反応が「酸化ストレスを神経変性に変換される仕組み」のひとつであることが明らかとなった.

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2015 実績報告書
  • 2014 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2016 2015 2014

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] NADPH oxidases promote apoptosis by activating ZNRF1 ubiquitin ligase in neurons treated with exogenously applied oxidant.2016

    • 著者名/発表者名
      Wakatsuki S. and Araki T.
    • 雑誌名

      Commun Integr Biol.

      巻: 9 号: 2 ページ: e1143575-e1143575

    • DOI

      10.1080/19420889.2016.1143575

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Oxidative stress-dependent phoshorylation activates ZNRF1 to induce neuronal/axonal degeneration.2015

    • 著者名/発表者名
      Wakatsuki S., Furuno A., Oshima M., Araki T.
    • 雑誌名

      J Cell Biol.

      巻: 211 号: 4 ページ: 881-896

    • DOI

      10.1083/jcb.201506102

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Neuregulin-1/glial growth factor stimulates Schwann cell migration by inducing α5β1 integrin–ErbB2–focal adhesion kinase complex formation.2014

    • 著者名/発表者名
      Wakatsuki, S., Araki T., Sehara-Fujisawa A.
    • 雑誌名

      Genes Cells

      巻: 19 ページ: 66-77

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 酸化ストレスを神経変性に変換する仕組み2016

    • 著者名/発表者名
      若月修二, 荒木敏之
    • 学会等名
      平成27年度精神・神経疾患研究開発費27-7「ゲノム編集技術を用いたモデル動物作出による精神神経疾患の病態解明」班 班会議
    • 発表場所
      都市センターホテル(東京)
    • 年月日
      2016-02-19
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Oxidative stress-dependent phosphorylation activates the E3 ubiquitin ligase ZNRF1 to induce neuronal apoptosis and axon degeneration2016

    • 著者名/発表者名
      若月修二
    • 学会等名
      新学術領域研究「脳内環境:恒常性維持機構とその破綻」班会議
    • 発表場所
      京都大学芝蘭会館(京都)
    • 年月日
      2016-01-07
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] MCL1リン酸化反応が誘導するオートファジーのワーラー変性における役割2015

    • 著者名/発表者名
      荒木敏之,若月修二
    • 学会等名
      平成27年度精神・神経疾患研究開発費25-4「難治性ニューロパチーの診断技術と治療法の開発に関する研究」班 班会議
    • 発表場所
      都市センターホテル(東京)
    • 年月日
      2015-12-05
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 疾患特異的iPS細胞を用いたDM1疾患モデルの作製2015

    • 著者名/発表者名
      加門正義,若月修二,長野清一,中森雅之,植木絢子,高橋正紀,櫻井英俊,荒木敏之
    • 学会等名
      第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫)
    • 年月日
      2015-12-01
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Oxidative stress-dependent phosphorylation activates ZNRF1 ubiquitin ligase to induce neuronal apoptosis and Wallerian degeneration2015

    • 著者名/発表者名
      Araki T and Wakatsuki S.
    • 学会等名
      2015 Neuroscience meeting
    • 発表場所
      McCormick Place (Chiago, USA)
    • 年月日
      2015-11-17
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 軸索変性におけるオートファジーの生理的意義2015

    • 著者名/発表者名
      若月修二
    • 学会等名
      第9回オートファジー研究会
    • 発表場所
      淡路島夢舞台(兵庫)
    • 年月日
      2015-11-16
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 軸索変性の分子細胞生物学的解析とその治療応用に関する研究2015

    • 著者名/発表者名
      若月修二
    • 学会等名
      新学術領域研究「脳内環境:恒常性維持機構とその破綻」夏の班会議
    • 発表場所
      軽井沢プリンスホテル(長野)
    • 年月日
      2015-09-24
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 神経軸索を壊すメカニズム2015

    • 著者名/発表者名
      若月修二
    • 学会等名
      山梨大学若手研究者セミナー
    • 発表場所
      山梨 山梨大学医学部臨床小講堂
    • 年月日
      2015-03-16
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 区画化培養を用いたin vitro NMJ形成の評価系の確立2015

    • 著者名/発表者名
      若月修二
    • 学会等名
      再生医療実現拠点NWプログラム 疾患特異的iPS細胞を活用した難病研究 疾患特異的iPS細胞を活用した筋骨格系難病研究 平成26年度骨格筋領域カンファレンス第3回
    • 発表場所
      東京 国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 研究棟本館
    • 年月日
      2015-02-27
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 軸索変性の分子細胞生物学的解析とその治療応用に関する研究2015

    • 著者名/発表者名
      若月修二
    • 学会等名
      新学術領域研究「脳内環境:恒常性維持機構とその破綻」冬の班会議
    • 発表場所
      広島 広島大学 広仁会館
    • 年月日
      2015-01-08 – 2015-01-09
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] ユビキチンリガーゼZNRF1の酸化ストレス依存的活性化による神経細胞傷害のメカニズム2014

    • 著者名/発表者名
      荒木敏之,若月修二
    • 学会等名
      平成26年度精神・神経疾患研究開発費25-4「難治性ニューロパチーの診断技術と治療法の開発に関する研究」班会議
    • 発表場所
      東京 都市センターホテル
    • 年月日
      2014-12-08
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Oxidative stress-dependent phosphorylation activates ZNRF1 ubiquitin ligase to induce neuronal apoptosis and Wallerian degeneration.2014

    • 著者名/発表者名
      Wakatsuki, S. and Araki, T.
    • 学会等名
      Neurodegenerative diseases conference in Cold Spring Harbor Laboratory “Neurodegenerative Diseases: Biology & Therapeutics”
    • 発表場所
      New York, Cold Spring Harbor Laboratory
    • 年月日
      2014-12-03 – 2014-12-06
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] MCL1りん酸化反応が誘導するオートファジーのワーラー変性における役割2014

    • 著者名/発表者名
      荒木敏之,若月修二
    • 学会等名
      第14回日本ミトコンドリア学会年会
    • 発表場所
      福岡 九州大学 百年講堂
    • 年月日
      2014-12-03 – 2014-12-05
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Protein glycation affects peripheral nerve myelination mechanism and is involved in the pathogenesis of demyelinating disorders.2014

    • 著者名/発表者名
      Hagiwara, H., Saito, F., Wakatsuki, S., and Araki, T.
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 44th Annual Meeting (Neuroscience 2014)
    • 発表場所
      Washingto DC, Walter E. Washington Convention Center
    • 年月日
      2014-11-15 – 2014-11-19
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 神経軸索変性におけるオートファジーの生理的意義2014

    • 著者名/発表者名
      若月修二,荒木敏之
    • 学会等名
      第87回日本生化学会年会シンポジウム「病態メカニズムへのオートファジーの多様な関与」
    • 発表場所
      京都 京都国際会議場
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 軸索変性の分子細胞生物学的解析とその治療応用に関する研究2014

    • 著者名/発表者名
      若月修二
    • 学会等名
      新学術領域研究「脳内環境:恒常性維持機構とその破綻」班会議
    • 発表場所
      名古屋 WINC AICHI
    • 年月日
      2014-07-24 – 2014-07-25
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [図書] Neurodegenerative disorders as systemic diseases2015

    • 著者名/発表者名
      Significance of mechanism-oriented research toward neuronal protection therapy against neurodegenerative disorders~ZNRF1 E3 ubiquitin ligase as a critical mediator for Wallerian degeneration and neuronal apoptosis.
    • 総ページ数
      304
    • 出版者
      Springer
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書

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公開日: 2014-04-04   更新日: 2018-03-28  

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