子宮－胚間の協調的なエピゲノム調節と胚の活性化

• 研究領域: 生殖細胞のエピゲノムダイナミクスとその制御
• 研究課題/領域番号: 26112506
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2014年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 子宮内膜 / 胚盤胞 / エピゲノム / 胚の活性化 / エストロゲン / DNAメチル化 / 低酸素誘導因子 / ホメオボックス遺伝子 / 子宮 / 胚 / プロゲステロン / 子宮頸部 / microRNA

研究実績の概要

受精卵は着床直前に子宮内に移入し、子宮の作用によって活性化され、子宮への接着反応を開始する。着床により胚の細胞分化が加速し、胚のDNAメチル化は着床の前後でダイナミックに促進されるが、そのタイミングの詳細は明らかでない。初期胚発生の後半（着床直前）の過程で、子宮‐胚間の協調的な作用が必須と考えられているが、その分子機構は不明である。初期胚の発生は子宮からの刺激がなければ胚盤胞の状態で休眠状態となって止まるが、卵巣からのエストロゲンの刺激を子宮が受けると、子宮内膜からの何らかの生理活性物質の分泌によって胚は活性化され胚の接着反応が開始するという、胚盤胞活性化の機構が存在すると考えられている。本年度の研究では、エストロゲンの有無で着床制御が可能である着床遅延マウスモデルの実験系を用いて、着床前の活性化胚盤胞と休眠胚盤胞を回収してRNA-seqおよびMeDIP-seqを行った。活性化胚でtranscriptionが促進され、DNAの脱メチル化を受けている遺伝子は約1400個を抽出した。着床直前の子宮において胚のエピジェネティックな遺伝子調節が起こっていることが示唆された。エストロゲンの作用は子宮内膜由来の物質を介して作用していることから、特定の経路同定を進めている。また、子宮特異的HIF2α欠損マウスを用いた検討から、子宮の低酸素誘導因子HIF2αが着床位置調節等により着床を調節していること、ホメオボックス遺伝子MSXの子宮特異的欠損マウスの解析から、MSXが子宮上皮の細胞極性保持と子宮間質のNFkB抑制により着床を調節していることが明らかになった。本研究から、子宮内環境による着床期胚の活性化のエピゲノム調節と着床の分子機構の詳細が明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] シンシナティ小児病院(米国)
• [雑誌論文] STAT3 accelerates uterine epithelial regeneration in a mouse model of decellularized uterine matrix transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Hirota Y, Saito-Fujita T, Matsuo M, Egashira M, Matsumoto L, Haraguchi H, Dey SK, Furukawa KS, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 1 号: 8
  • DOI: 10.1172/jci.insight.87591
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of 1,25-dihydroxy vitamin D3 on endometriosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 101 号: 6 ページ: 2371-2379
  • DOI: 10.1210/jc.2016-1515
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A potential role of endoplasmic reticulum stress in development of ovarian hyperstimulation syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Yoshino O, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 428 ページ: 161-169
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Resveratrol Enhances Apoptosis in Endometriotic Stromal Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, A., Koga, K., Kawana, K., Makabe, T., Sue, F., Miyashita, M., Yoshida, M., Urata, Y., Izumi, G., Takamura, M., Harada, M., Hirata, T., Hirota, Y., Wada-Hiraike, O., Fujii, T., Osuga, Y
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 75 号: 4 ページ: 486-492
  • DOI: 10.1111/aji.12489
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Simultaneous Detection and Evaluation of Four Subsets of CD4+ T Lymphocyte in Lesions and Peripheral Blood in Endometriosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takamura, M., Koga, K., Izumi, G., Hirata, T., Harada, M., Hirota, Y., Hiraike, O., Fujii, T., Osuga, Y
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 74 号: 6 ページ: 480-486
  • DOI: 10.1111/aji.12426
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evidence of the activation of unfolded protein response in granulosa and cumulus cells during follicular growth and maturation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada, M., Nose, E., Takahashi, N., Hirota, Y., Hirata, T., Yoshino, O., Koga, K., Fujii, T., Osuga, Y
  • 雑誌名: Gynecological Endocrinology 巻: 31 号: 10 ページ: 783-787
  • DOI: 10.3109/09513590.2015.1062862
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Drospirenone induces decidualization in human eutopic endometrial stromal cells and reduces DNA synthesis of human endometriotic stromal cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyashita, M., Koga, K., Izumi, G., Makabe, T., Hasegawa, A., Hirota, Y., Hirata, T., Harada, M., Fujii, T., Osuga, Y
  • 雑誌名: Fertility and Sterility 巻: 104 号: 1 ページ: 217-24
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.03.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Muscle Segment Homeobox Genes Direct Embryonic Diapause by Limiting Inflammation in the Uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Cha, J., Burnum-Johnson, K.E., Bartos, A., Li, Y., Baker, ES., Tilton, S.C., Webb-Robertson, B.J., Piehowski, P.D., Monroe, M.E., Jegga, A.G., Murata, S., Hirota, Y., Dey, S.K.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 290 号: 24 ページ: 15337-15349
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.655001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cyclic Stretch Augments Production of Neutrophil Chemokines, Matrix Metalloproteinases, and Activin A in Human Endometrial Stromal Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumi G, Koga K, Takamura M, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: epub 号: 6 ページ: 501-506
  • DOI: 10.1111/aji.12359
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] How does Progesterone Support Embryo Implantation? (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Saito-Fujita T, Hirota Y.
  • 雑誌名: J Mamm Ova Res 巻: 32 号: 3 ページ: 87-94
  • DOI: 10.1274/jmor.32.87
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 着床における黄体ホルモンの作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平岡毅大, 廣田泰.
  • 雑誌名: 産科と婦人科 巻: 82
• [雑誌論文] 藤田知子, 廣田泰. (2015)
  • 著者名/発表者名: 子宮内膜における着床制御因子 プロゲステロン・シグナルを中心に
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 22 ページ: 176-179
• [雑誌論文] 種差からみた着床 ヒトとの共通点と相違点 (2015)
  • 著者名/発表者名: 江頭真宏, 廣田泰.
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 22 ページ: 183-189
• [雑誌論文] プロテオミクスを用いた妊娠成立・維持機構の研究. (2015)
  • 著者名/発表者名: 松尾光徳，廣田泰
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 22 ページ: 11-17
• [雑誌論文] MicroRNA-200a locally attenuates progesterone signaling in the cervix, preventing embryo implantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Haraguchi, Tomoko Saito-Fujita, Yasushi Hirota, Mahiro Egashira, Leona Matsumoto, Mitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Kaori Koga, Naoko Yamauchi, Masashi Fukayama, Amanda Bartos, Jeeyeon Cha, Sudhansu K. Dey, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga.
  • 雑誌名: Mol Endocrinol. 巻: 28(7) 号: 7 ページ: 1108-17
  • DOI: 10.1210/me.2014-1097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of detergents or high hydrostatic pressure as decellularization process in uterine tissues and their subsequent effects on in vivo uterine regeneration in murine models (2014)
  • 著者名/発表者名: E.G.Santoso, K.Yoshida, Y.Hirota, M.Aizawa,O.Yoshino, A.Kishida, Y.Osuga, S.Saito, T.Ushida, K.S.Furukawa,
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 号: 7 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0103201
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-1β increases expression of tryptophan 2,3-dioxygenase and stimulates tryptophan catabolism in endometrioma stromal cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Urata Y, Koga K, Hirota Y, Akiyama I, Izumi G, Takamura M, Nagai M, Harada M, Hirata T, Yoshino O, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 巻: 72 号: 5 ページ: 496-503
  • DOI: 10.1111/aji.12282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dienogest reduces proliferation, aromatase expression and angiogenesis, and increases apoptosis in human endometriosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Koga K, Takamura M, Izumi G, Nagai M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Gynecol Endocrinol. 巻: 30 号: 9 ページ: 644-648
  • DOI: 10.3109/09513590.2014.911279
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Bone Morphogenetic Protein 6 in Accumulation and Regulation of Neutrophils in the Human Ovary. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Shi J, Takamura M, Harada M, Koga K, Hirota Y, Hirata T, Fujii T, Saito S, Kozuma S.
  • 雑誌名: Reproductive Sciences 巻: 21 号: 6 ページ: 772-777
  • DOI: 10.1177/1933719113518988
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone morphogenetic protein 7 increased vascular endothelial growth factor (VEGF)-a expression in human granulosa cells and VEGF receptor expression in endothelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiyama I, Yoshino O et al.
  • 雑誌名: Reprod Sci. 巻: 21(4) 号: 4 ページ: 477-82
  • DOI: 10.1177/1933719113503411
  • 査読あり
• [雑誌論文] 着床における黄体ホルモン(プロゲステロン)の作用. (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田知子，廣田泰
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 248 ページ: 914-915
• [雑誌論文] 着床期子宮におけるプロゲステロンの作用機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰，藤田知子，大須賀穣，藤井知行
  • 雑誌名: 日本生殖免疫学会誌 巻: 29 ページ: 6-11
  • NAID: 130005111147
• [学会発表] MicroRNA-200a impairs progesterone signaling in the cervix, disturbing embryo implantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y, Haraguchi H,Saito-Fujita T, Egashira M, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Koga K, Dey SK, Osuga Y, Fujii T.
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome Dynamics and Regulation in Germ Cells
  • 発表場所: 京都大学百周年時計台記念館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Hirota Y.
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome Dynamics and Regulation in Germ Cells
  • 発表場所: 京都大学百周年時計台記念館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Hirota Y.
  • 学会等名: 平成２７年度「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」冬期シンポジウム
  • 発表場所: 一橋講堂 学術総合センター（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-02-07
• [学会発表] プロゲステロンと子宮の機能～着床から分娩まで (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第5回プロゲスチン研究会
  • 発表場所: ホテル椿山荘東京（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-02-06
  • 招待講演
• [学会発表] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Hirota Y, Saito-Fujita T, Tanaka T, Matsuo M, Egashira M, Matsumoto L, Haraguchi H, Furukawa KS, Osuga Y, Fujii T.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 (BMB 2015)
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] 子宮の低酸素誘導因子HIF2αは妊娠成立に必須である (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本玲央奈、廣田泰、藤田知子、原口広史、江頭真宏、松尾光徳、平岡毅大、田中智基、武田憲彦、大須賀穣、藤井知行
  • 学会等名: 第33回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • 発表場所: TFTホール（東京都江東区）
  • 年月日: 2015-11-27
• [学会発表] 着床における低酸素誘導因子HIFの意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本玲央奈、廣田泰、藤田知子、原口広史、江頭真宏、松尾光徳、平岡毅大、田中智基、武田憲彦、大須賀穣、藤井知行
  • 学会等名: 第30回日本生殖免疫学会
  • 発表場所: くまもと県民交流館パレア（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] 黄体ホルモンが調節する子宮内膜の胚受容能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第6回金沢大学学際科学実験センターシンポジウム
  • 発表場所: 金沢大学附属医学図書館（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-11-13
  • 招待講演
• [学会発表] The presence of ovarian hormone-independent endometrial epithelial growth in endometrial remodeling and regeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Hiraoka, Yasushi Hirota
  • 学会等名: The Second International Meeting for Epithelial Tubulology
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-08-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Crucial role of hypoxia inducible factor 2α in the pregnant uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto L, Hirota Y, Saito-Fujita T, Haraguchi H, Egashira M, Matsuo M, Hiraoka T, Koga K, Dey SK, Fujii T, Osuga Y.
  • 学会等名: 31st ESHRE Annual Meeting (ESHRE 2015)
  • 発表場所: FIL International Lisbon Fair （Portugal, Lisbon）
  • 年月日: 2015-06-15
  • 国際学会
• [学会発表] 黄体ホルモンによる妊娠成立・維持のしくみ (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第38回東京成長ホルモン成長因子セミナー
  • 発表場所: 新宿住友ホール（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮におけるプロゲステロン受容体シグナルと着床 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第60回日本生殖医学会学術講演会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-04-27
  • 招待講演
• [学会発表] The presence of cellular senescence and its possible roles in the postpartum uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Egashira M, Hirota Y, Saito-Fujita T, Haraguchi H, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Osuga Y, Fujii T.
  • 学会等名: IFFS/JSRM International Meeting 2015
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-04-26
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA controls receptivity to the embryo by regulating progesterone signaling in the cervix and uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi H, Hirota Y, Saito-Fujita T, Egashira M, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Koga K, Dey SK, Osuga Y, Fujii T.
  • 学会等名: IFFS/JSRM International Meeting 2015
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-04-26
  • 国際学会
• [学会発表] 黄体ホルモンによる子宮内膜の機能調節と着床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第29回日本生殖免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-12
  • 招待講演
• [学会発表] プロゲステロンによる子宮内膜の機能調節と着床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第59回日本生殖医学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-05
  • 招待講演
• [学会発表] Decidual cellular senescence contributes to preterm delivery. (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 46th International Congress on Pathophysiology of Pregnancy / 35th Japan Society for the Study of Hypertension in Pregnancy.
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-200a confers progesterone signaling deficiency making the cervix unfavorable to embryo implantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Mammalian Reproduction
  • 発表場所: New London, USA
  • 年月日: 2014-08-13
  • 招待講演
• [学会発表] 妊娠成立に関わるプロゲステロン・シグナルの意義とその調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-24
  • 招待講演
• [図書] Uterine Endometrial Function. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota
  • 総ページ数: 155
  • 出版者: Springer
• [備考] Researchmap：廣田泰
  • URL: http://researchmap.jp/yhirota-tky/