多段階発がん過程における細胞競合の関与

• 研究領域: 上皮管腔組織の形成・維持と破綻における極性シグナル制御の分子基盤の確立
• 研究課題/領域番号: 26112701
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 昆 俊亮 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (70506641)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円); 2015年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2014年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
• キーワード: 細胞競合 / マウスモデル / 多段階発がん / 家族性大腸がん

研究実績の概要

マウス腸間上皮細胞にタモキシフェン依存的に恒常活性化型Ras変異を導入できるVillin/CreERT2;LoxP-Stop-LoxP(LSL)/RasV12-eGFPマウスを用い、タモキシフェンの投与量を調節することによって、モザイク状にRas変異を発現誘導できるin vivo細胞競合モデルを世界に先駆けて開発した。このマウスを用いた解析の結果、正常細胞に囲まれたRas変異細胞が管腔側へ排除される様子をex vivo、in vivoの両系で観察した。続けて、APC遺伝子に変異を有するAPCminマウスを上記の細胞競合マウスと交配することによって、多段階の変異蓄積（APC→Ras）によるRas変異細胞の排除率の変化を検討した。その結果、APC変異上皮細胞層に出現したRas変異細胞の一部は基底膜を抜け間質組織へと進行・浸潤することを見出した。さらには、基底膜側へ進行したAPC/Ras二重変異細胞は絨毛上部間質内で増殖・拡張し、リンパ管への選択的な侵襲も認められた。この絨毛内間質のがん発生領域の周辺には腺腫様の病変は明らかでなかったことから、de novoがんを発症したと結論づけた。これらの結果より、APC変異により細胞競合のバランスが脱制御され、Ras変異細胞の一部が間質へと浸潤し、発がんすることが示された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A role of the sphingosine-1-phosphate (S1P)- S1P receptor 2 pathway in Epithelial Defense Against Cancer (EDAC). (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, S., Yako, Y., Fujioka, Y., Kajita, M., Kameyama, T., Kon, S., Ishikawa, S., Ohba, Y., Ohno, Y., Kihara, A., and Fujita, Y.
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 27 ページ: 491-499
  • NAID: 120005740332
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The cell competition-based high-throughput screening identifies small compounds that promote the elimination of RasV12-transformed cells from epithelia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi, H., Matsumaru, T., Morita, T., Ishikawa, S., Maenaka, K., Takigawa, I., Semba, K., Kon, S. and Fujita, Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 ページ: 15336-15336
  • NAID: 120005674073
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] EPLIN is a crucial regulator for extrusion of RasV12-transformed cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohoka, A., Kajita, M., Ikenouchi, J., Yako, Y., Kitamoto, S., Kon, S., Ikegawa, M., Shimada, T., Ishikawa, S., Fujita, Y.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 128 ページ: 781-789
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 多段階発がんにおける細胞競合の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 昆 俊亮
  • 学会等名: 厚生労働省委託事業「ヒト幹細胞情報化推進事業」Stemcell Knowledge & Information Portal 【SKIP Seminar】Cutting Edge of Cancer Stem Cell
  • 発表場所: 慶應義塾大学医学部(東京都・信濃町)
  • 年月日: 2016-03-15
  • 招待講演
• [学会発表] マウスモデルを用いた多段階発がんにおける細胞競合の意義の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 昆 俊亮、松本 朋大、江上 陸、渡邊 裕貴、石橋 公二朗、藤田 恭之
  • 学会等名: 「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル (滋賀県・大津市)
  • 年月日: 2016-02-03
• [図書] 哺乳類における細胞競合の生理的・病理的役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 昆 俊亮、藤田 恭之
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 臨床免疫