妊娠における子宮内膜上皮形成の分子機構とその破綻

• 研究領域: 上皮管腔組織の形成・維持と破綻における極性シグナル制御の分子基盤の確立
• 研究課題/領域番号: 26112703
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 13,260千円 (直接経費: 10,200千円、間接経費: 3,060千円); 2015年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2014年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 子宮内膜 / 着床 / 上皮管腔形成 / 妊娠 / 脱細胞 / ホメオボックス遺伝子 / 再生 / 子宮内膜上皮 / プロゲステロン / プロゲステロン受容体 / microRNA / 子宮頸部 / マウスモデル / エピジェネティック

研究実績の概要

卵子は卵管内で精子と受精した後、着床前期胚として卵管内で発育し、胚盤胞となり着床直前に子宮内に移入する。子宮内膜管腔は、排卵直後はエストロゲンの作用によって鋸歯状となるが、その後の卵巣黄体化に伴い黄体ホルモンに暴露されることで、子宮内膜は適切な細胞増殖・分化の状態を獲得し、管腔はスリット状になる。子宮内膜上皮に着目すると、着床前～着床期にかけて起こる変化として細胞増殖の停止・細胞極性の減弱が挙げられ、いずれも子宮内膜の胚受容能獲得の必要条件である。これらの変化が起こることがその後の着床の成立には必須であり、この機構が障害されると着床しない。マウスin vivoの系を用いて、妊娠に必要な子宮内膜上皮管腔形成機構の解明を目指して研究を行った。本年度の研究により、（１）ホメオボックス遺伝子MSXの欠損マウス子宮では上皮の細胞極性低下し着床障害をきたすだけでなく、子宮が着床能を獲得する以前からNFkBの活性化が誘導され炎症応答により偽着床部位が認められること、（２）妊娠に必要な子宮内膜の上皮管腔の再生過程を観察する実験系として子宮脱細胞組織の移植マウスモデルを確立し、再生子宮により正常妊娠が維持できること、が明らかとなった。子宮内膜の上皮管腔形成の機構を検討した本研究により、着床を中心とする妊娠の成立・維持の仕組みの一端が明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] シンシナティ小児病院(米国)
• [雑誌論文] Effects of 1,25-dihydroxy vitamin D3 on endometriosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] A potential role of endoplasmic reticulum stress in development of ovarian hyperstimulation syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Yoshino O, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 428 ページ: 161-169
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Resveratrol Enhances Apoptosis in Endometriotic Stromal Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, A., Koga, K., Kawana, K., Makabe, T., Sue, F., Miyashita, M., Yoshida, M., Urata, Y., Izumi, G., Takamura, M., Harada, M., Hirata, T., Hirota, Y., Wada-Hiraike, O., Fujii, T., Osuga, Y
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 75 号: 4 ページ: 486-492
  • DOI: 10.1111/aji.12489
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Simultaneous Detection and Evaluation of Four Subsets of CD4+ T Lymphocyte in Lesions and Peripheral Blood in Endometriosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takamura, M., Koga, K., Izumi, G., Hirata, T., Harada, M., Hirota, Y., Hiraike, O., Fujii, T., Osuga, Y
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 74 号: 6 ページ: 480-486
  • DOI: 10.1111/aji.12426
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evidence of the activation of unfolded protein response in granulosa and cumulus cells during follicular growth and maturation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada, M., Nose, E., Takahashi, N., Hirota, Y., Hirata, T., Yoshino, O., Koga, K., Fujii, T., Osuga, Y
  • 雑誌名: Gynecological Endocrinology 巻: 31 号: 10 ページ: 783-787
  • DOI: 10.3109/09513590.2015.1062862
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Drospirenone induces decidualization in human eutopic endometrial stromal cells and reduces DNA synthesis of human endometriotic stromal cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyashita, M., Koga, K., Izumi, G., Makabe, T., Hasegawa, A., Hirota, Y., Hirata, T., Harada, M., Fujii, T., Osuga, Y
  • 雑誌名: Fertility and Sterility 巻: 104 号: 1 ページ: 217-24
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.03.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Muscle Segment Homeobox Genes Direct Embryonic Diapause by Limiting Inflammation in the Uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Cha, J., Burnum-Johnson, K.E., Bartos, A., Li, Y., Baker, ES., Tilton, S.C., Webb-Robertson, B.J., Piehowski, P.D., Monroe, M.E., Jegga, A.G., Murata, S., Hirota, Y., Dey, S.K.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 290 号: 24 ページ: 15337-15349
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.655001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cyclic Stretch Augments Production of Neutrophil Chemokines, Matrix Metalloproteinases, and Activin A in Human Endometrial Stromal Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumi G, Koga K, Takamura M, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: epub 号: 6 ページ: 501-506
  • DOI: 10.1111/aji.12359
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] How does Progesterone Support Embryo Implantation? (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Saito-Fujita T, Hirota Y.
  • 雑誌名: J Mamm Ova Res 巻: 32 号: 3 ページ: 87-94
  • DOI: 10.1274/jmor.32.87
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 着床における黄体ホルモンの作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平岡毅大、廣田泰
  • 雑誌名: 産科と婦人科 巻: 82 ページ: 740-745
• [雑誌論文] 子宮内膜における着床制御因子 プロゲステロン・シグナルを中心に (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田知子、廣田泰
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 22 ページ: 176-179
• [雑誌論文] 種差からみた着床 ヒトとの共通点と相違点 (2015)
  • 著者名/発表者名: 江頭真宏、廣田泰
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 22 ページ: 183-189
• [雑誌論文] プロテオミクスを用いた妊娠成立・維持機構の研究. (2015)
  • 著者名/発表者名: 松尾光徳，廣田泰
  • 雑誌名: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 巻: 22 ページ: 11-17
• [雑誌論文] MicroRNA-200a locally attenuates progesterone signaling in the cervix, preventing embryo implantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Haraguchi, Tomoko Saito-Fujita, Yasushi Hirota, Mahiro Egashira, Leona Matsumoto, Mitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Kaori Koga, Naoko Yamauchi, Masashi Fukayama, Amanda Bartos, Jeeyeon Cha, Sudhansu K. Dey, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga.
  • 雑誌名: Mol Endocrinol. 巻: 28(7) 号: 7 ページ: 1108-17
  • DOI: 10.1210/me.2014-1097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of detergents or high hydrostatic pressure as decellularization process in uterine tissues and their subsequent effects on in vivo uterine regeneration in murine models (2014)
  • 著者名/発表者名: E.G.Santoso, K.Yoshida, Y.Hirota, M.Aizawa,O.Yoshino, A.Kishida, Y.Osuga, S.Saito, T.Ushida, K.S.Furukawa,
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 号: 7 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0103201
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-1β increases expression of tryptophan 2,3-dioxygenase and stimulates tryptophan catabolism in endometrioma stromal cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Urata Y, Koga K, Hirota Y, Akiyama I, Izumi G, Takamura M, Nagai M, Harada M, Hirata T, Yoshino O, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 巻: 72 号: 5 ページ: 496-503
  • DOI: 10.1111/aji.12282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dienogest reduces proliferation, aromatase expression and angiogenesis, and increases apoptosis in human endometriosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Koga K, Takamura M, Izumi G, Nagai M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Gynecol Endocrinol. 巻: 30 号: 9 ページ: 644-648
  • DOI: 10.3109/09513590.2014.911279
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Bone Morphogenetic Protein 6 in Accumulation and Regulation of Neutrophils in the Human Ovary. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Shi J, Takamura M, Harada M, Koga K, Hirota Y, Hirata T, Fujii T, Saito S, Kozuma S.
  • 雑誌名: Reproductive Sciences 巻: 21 号: 6 ページ: 772-777
  • DOI: 10.1177/1933719113518988
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone morphogenetic protein 7 increased vascular endothelial growth factor (VEGF)-a expression in human granulosa cells and VEGF receptor expression in endothelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiyama I, Yoshino O et al.
  • 雑誌名: Reprod Sci. 巻: 21(4) 号: 4 ページ: 477-82
  • DOI: 10.1177/1933719113503411
  • 査読あり
• [雑誌論文] 着床における黄体ホルモン(プロゲステロン)の作用. (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田知子，廣田泰
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 248 ページ: 914-915
• [雑誌論文] 着床期子宮におけるプロゲステロンの作用機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰，藤田知子，大須賀穣，藤井知行
  • 雑誌名: 日本生殖免疫学会誌 巻: 29 ページ: 6-11
  • NAID: 130005111147
• [学会発表] MicroRNA-200a impairs progesterone signaling in the cervix, disturbing embryo implantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y, Haraguchi H, Saito-Fujita T, Egashira M, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Koga K, Dey SK, Osuga Y, Fujii T.
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome Dynamics and Regulation in Germ Cells
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 年月日: 2016-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Hirota Y.
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome Dynamics and Regulation in Germ Cells
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 年月日: 2016-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Hirota Y.
  • 学会等名: 平成２７年度「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」冬期シンポジウム
  • 発表場所: 東京都千代田区
  • 年月日: 2016-02-07
• [学会発表] プロゲステロンと子宮の機能～着床から分娩まで (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第5回プロゲスチン研究会
  • 発表場所: 東京都文京区
  • 年月日: 2016-02-06
  • 招待講演
• [学会発表] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Hirota Y, Saito-Fujita T, Tanaka T, Matsuo M, Egashira M, Matsumoto L, Haraguchi H, Furukawa KS, Osuga Y, Fujii T.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 (BMB 2015)
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] 子宮の低酸素誘導因子HIF2αは妊娠成立に必須である (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本玲央奈、廣田泰、藤田知子、原口広史、江頭真宏、松尾光徳、平岡毅大、田中智基、武田憲彦、大須賀穣、藤井知行
  • 学会等名: 第33回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 東京都江東区
  • 年月日: 2015-11-27
• [学会発表] 着床における低酸素誘導因子HIFの意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本玲央奈、廣田泰、藤田知子、原口広史、江頭真宏、松尾光徳、平岡毅大、田中智基、武田憲彦、大須賀穣、藤井知行
  • 学会等名: 第30回日本生殖免疫学会
  • 発表場所: 熊本県熊本市
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] 黄体ホルモンが調節する子宮内膜の胚受容能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第6回金沢大学学際科学実験センターシンポジウム
  • 発表場所: 石川県金沢市
  • 年月日: 2015-11-13
  • 招待講演
• [学会発表] The presence of ovarian hormone-independent endometrial epithelial growth in endometrial remodeling and regeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Hirota Y.
  • 学会等名: The Second International Meeting for Epithelial Tubulology
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 2015-08-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Crucial role of hypoxia inducible factor 2α in the pregnant uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto L, Hirota Y, Saito-Fujita T, Haraguchi H, Egashira M, Matsuo M, Hiraoka T, Koga K, Dey SK, Fujii T, Osuga Y.
  • 学会等名: 31st ESHRE Annual Meeting (ESHRE 2015)
  • 発表場所: Portugal, Lisbon
  • 年月日: 2015-06-15
  • 国際学会
• [学会発表] 黄体ホルモンによる妊娠成立・維持のしくみ (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第38回東京成長ホルモン成長因子セミナー
  • 発表場所: 東京都新宿区
  • 年月日: 2015-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮におけるプロゲステロン受容体シグナルと着床 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第60回日本生殖医学会学術講演会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2015-04-27
  • 招待講演
• [学会発表] The presence of cellular senescence and its possible roles in the postpartum uterus (2015)
  • 著者名/発表者名: Egashira M, Hirota Y, Saito-Fujita T, Haraguchi H, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Osuga Y, Fujii T.
  • 学会等名: IFFS/JSRM International Meeting 2015
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2015-04-26
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA controls receptivity to the embryo by regulating progesterone signaling in the cervix and uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi H, Hirota Y, Saito-Fujita T, Egashira M, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Koga K, Dey SK, Osuga Y, Fujii T.
  • 学会等名: IFFS/JSRM International Meeting 2015
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2015-04-26
  • 国際学会
• [学会発表] 分娩後子宮に存在する老化細胞の除去機構と次回妊娠への影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 江頭真宏, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲央奈, 松尾光徳, 平岡毅大, 大須賀穣, 藤井知行
  • 学会等名: 第29回日本生殖免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-13
• [学会発表] 黄体ホルモンによる子宮内膜の機能調節と着床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第29回日本生殖免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-12
  • 招待講演
• [学会発表] プロゲステロンによる子宮内膜の機能調節と着床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第59回日本生殖医学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-05
  • 招待講演
• [学会発表] Decidual cellular senescence contributes to preterm delivery. (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 46th International Congress on Pathophysiology of Pregnancy / 35th Japan Society for the Study of Hypertension in Pregnancy.
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-200a confers progesterone signaling deficiency making the cervix unfavorable to embryo implantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Mammalian Reproduction
  • 発表場所: New London, USA
  • 年月日: 2014-08-13
  • 招待講演
• [学会発表] 妊娠成立に関わるプロゲステロン・シグナルの意義とその調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-24
  • 招待講演
• [図書] Uterine Endometrial Function. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y.
  • 出版者: Springer
• [備考] Researchmap：廣田泰
  • URL: http://researchmap.jp/yhirota-tky/
• [備考] Researchmap
  • URL: http://researchmap.jp/yhirota-tky/
• [備考] さきがけ慢性炎症
  • URL: http://www.inflam.jst.go.jp/research/p_2210hirota/index.html