公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
脂肪細胞分化において転写抑制に働くH3K9ジメチルをはずすヒストン脱メチル化酵素を系統的にRNA干渉法(siRNA)によってノックダウンしたところ、白色脂肪細胞のモデル細胞である3T3-L1脂肪細胞で解糖系遺伝子の発現をエピジェネティックに制御するJMJDヒストン脱メチル化酵素を同定した。JMJDヒストン脱メチル化酵素のノックダウンで、Fabp4やアディポネクチンなど脂肪細胞の分化マーカー遺伝子は概ねコントロールのsiRNAと同レベルまで上昇したが、解糖系遺伝子のSlc2a4, Hk2, Gpi1, Pfkp, Gapdhなどはほとんど上昇せず、ヒストンH3K9のジメチルが外れていないことが示唆された。今後、IDH3の酵素活性を半分に減らす程度の変異体を発現させるなどして検証を進める。同様にJMJDヒストン脱メチル化酵素活性部位の変異体を発現させてレスキューできるかなど検証する。αKGは解糖系が亢進することでTCAサイクルでの産生が上昇する。産生されたαKGはJMJDヒストン脱メチル化酵素を補酵素として活性化し、さらに解糖系遺伝子発現を上昇させ、結果として解糖系を亢進させ、脂肪蓄積を増加させることから、この系はポジティブフィードバックループをつくり、高グルコース高インスリン血症を誘導する過栄養、肥満の状況を栄養学的に悪化させるサイクルにも関与しうることが判明した。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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