代謝変化によるストレス誘導性転写機構の調節

• 研究領域: 生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御
• 研究課題/領域番号: 26116720
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 中井 彰 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60252516)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円); 2015年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: 熱ショック / 転写 / クロマチン / 蛋白質ホメオスタシス / 代謝

研究実績の概要

昨年度までに、代謝変化が糖・脂質代謝ホメオスタシスを担うATF1のリン酸化調節を介してHSF1転写複合体形成を調節し、熱ショック応答の転写誘導および回復時の減衰を制御することを明らかにした。今年度は、ポリADPリボシル化（PAR化）によるHSPの転写制御機構の解明に焦点を絞って研究を進めた。
これまでにHSF1、PARP1、PARP13がそれぞれ直接結合して三者複合体を形成すること、非ストレス条件下でHSP70プロモーターへ結合するHSF1が、PARP13を介してPRPA1を安定に引き寄せることを明らかにしている。１. HSF1-PARP13-PARP1複合体の形成と解離：熱ストレスを含む蛋白質毒性ストレスは、PARP1の自己PAR化を導き、３者複合体は解離することが分った。２. ポリADPリボシル化によるクロマチン構造の調節機構：熱ストレスによって自己PAR化されたPARP1はHSP70プロモーターから解離し、同時に下流のHSP70遺伝子領域へ一過性に再分布することが分った。HSF1ノックダウンあるいはPARP13と相互作用しないHSF1へ置換すると、熱ストレスによるPARP1の再分布を認めず、クロマチンの弛緩もわずかであった。３. 抗ウイルス因子として知られるPRPP13のRNA結合能の必要性：RNA結合能を持たないPARP13変異体へ置換しても、HSF1-PARP13-PARP1複合体形成に影響を与えなかった。４. HSF1-PARP13-PARP1の三者複合体が発現を調節する遺伝子群の同定：調べた５種類の細胞全てにおいて、この複合体がHSP70の誘導を促進した。さらに、HeLa細胞において、一群のHSP（HSP110、HSP90、HSP70、HSP40、HSP27）の熱ストレスによる顕著な誘導にこの複合体が必要であることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular basis of HSF regulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Nakai
  • 雑誌名: Nature Structural & Molecular Biology 巻: 23 号: 2 ページ: 93-95
  • DOI: 10.1038/nsmb.3165
• [雑誌論文] Fatty acid-binding protein 7 regulates function of caveolae in astrocytes through expression of caveolin-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshiteru Kagawa, Yuki Yasumoto, Kazem Sharifi, Majid Ebrahimi, Ariful Islam, Hirofumi Miyazaki, Yui Yamamoto, Tomoo Sawada, Hiroko Kishi, Sei Kobayashi, Motoko Maekawa, Takeo Yoshikawa, Eiichi Takaki, Akira Nakai, Hiroshi Kogo, Toyoshi Fujimoto and Yuji Owada
  • 雑誌名: Glia 巻: 63 号: 5 ページ: 780-794
  • DOI: 10.1002/glia.22784
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heat shock protein 90 associates with Toll-like receptors 7/9 and mediates self-nucleic acid recognition in SLE. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Kukita K, Kutomi G, Okuya K, Asanuma H, Tabeya T, Naishiro Y, Yamamoto M, Takahashi H, Torigoe T, Nakai A, Shinomura Y, Hirata K, Sato N, Tamura Y.
  • 雑誌名: Eur. J Immunology 巻: 0 号: 7 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1002/eji.201445293
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Retinoic acid has the potential to suppress endometriosis development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamagata Y, Takaki E, Shinagawa M, Okada M, Jozaki K, Lee L, Sato S, Maekawa R, Taketani T, Asada H, Tamura H, Nakai A, Sugino N.
  • 雑誌名: J Ovarian Res. 巻: 8 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1186/s13048-015-0179-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deficiency of heat shock transcription factor 1 suppresses heat stress-associated increase in slow soleus muscle mass of mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohno Y, Egawa T, Yokoyama S, Nakai A, Sugiura T, Ohira Y, Yoshioka T, Goto K
  • 雑誌名: Acta Physiol (Oxf) 巻: 215 号: 4 ページ: 191-203
  • DOI: 10.1111/apha.12600
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ミトコンドリアのプロテオスタシス制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 譚克、中井彰
  • 雑誌名: 生化学 巻: 87 ページ: 758-761
  • NAID: 40020687468
• [雑誌論文] ATF1 modulates the heat shock response by regulating the stress-inducible HSF1-transcription complex (2015)
  • 著者名/発表者名: R. Takii, M. Fujimoto, K. Tan, E. Takaki, N. Hayashida, R. Nakato, K. Shirahige, and A. Nakai
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 35 号: 1 ページ: 11-25
  • DOI: 10.1128/mcb.00754-14
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitochondrial SSBP1 protects cells from proteotoxic stresses by potentiating stress-induced HSF1 transcriptional activity (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Tan, M. Fujimoto, R. Takii, E. Takaki, N. Hayashida, and A. Nakai
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 ページ: 6580-6580
  • NAID: 120005822836
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of heat shock factor 1 in neuronal response to fetal environmental risks and its relevance to brain disorders (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Hashimoto-Torii, M. Torii, M. Fujimoto, A. Nakai, R. El Fatimy, V. Mezger, M. J. Ju, S. Ishii, S. Chao, K. J. Brennand, F. H. Gage, and P. Rack
  • 雑誌名: Neuron 巻: 82 号: 3 ページ: 560-572
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2014.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Heat shock factor 1 is required for migration and invasion of human melanoma in vitro and in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Nakamura, M. Fujimoto, S. Fukushima, A. Nakamura, N. Hayashida, R. Takii, E. Takaki, A. Nakai, M. Muto
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 354 号: 2 ページ: 329-335
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2014.08.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 熱ショック因子によるプロテオスタシス制御と疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀧井良祐、中井 彰
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 33 ページ: 706-710
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] タンパク質毒性ストレス応答とDNA損傷ストレス応答の接点 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤本充章、中井彰
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会・第38回日本分子生物学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] 進化的アプローチによる熱ショック因子HSF1の転写関連領域の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 瀧井良祐、藤本充章、高木栄一、譚克、中井 彰
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会・第38回日本分子生物学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] マウス視床下部における熱ショック因子HSF4の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高木栄一、藤本充章、瀧井良祐、譚克、中井 彰
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会・第38回日本分子生物学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Pathological brain development elicited heterogenous activation of stress responsive signaling under exposure to environmental stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seiji Ishii, Alexander I. Son, Meenu Rajendraprasad, Yury Morozov, Mitsuaki Fujimoto, Kristen Brennand, Akira Nakai, Valerie Mezger, Fred Gage, Masaaki Torii, Pasko Rakic, Kazue Hashimoto-Torii.
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会・第38回日本分子生物学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 腎虚血再灌流障害における脾臓摘出および抗TNF-α製剤の効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永田雄大、中村公彦、磯山直仁、松村正文、藤川公樹、内山浩一、中井 彰、松山豪泰
  • 学会等名: 臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 東京農工大学、東京
  • 年月日: 2015-11-06
• [学会発表] Heat shock response is modulated by poly(ADP-ribose) polymerases in mammalian cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Nakai
  • 学会等名: The 7th international congress on stress response in biology and medicine
  • 発表場所: Huangshan, China
  • 年月日: 2015-09-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mitochondrial SSBP1 protects cells from proteotoxic stresses by potentiating stress-induced HSF1 transcriptional activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ke Tan, Mitsuaki Fujimoto, Ryosuke Takii, Eiichi Takaki, and Akira Nakai
  • 学会等名: The 7th international congress on stress response in biology and medicine
  • 発表場所: Huangshan, China
  • 年月日: 2015-09-15
  • 国際学会
• [学会発表] A mitochondrial protein accelerates the heat shock response (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Nakai
  • 学会等名: EMBO workshop: the regulation of aging and proteostasis
  • 発表場所: Maale Hachamisha, Israel
  • 年月日: 2015-02-15 – 2015-02-20
  • 招待講演
• [学会発表] 熱ショック応答によるミトコンドリア膜電位の維持 (2014)
  • 著者名/発表者名: 譚克、藤本充章、瀧井良祐、高木栄一、林田直樹、中井 彰
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（ 横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 熱ショック因子HSF2は Set1/MLL複合体と相互作用する (2014)
  • 著者名/発表者名: 林田直樹、高木栄一、瀧井良祐、譚克、藤本充章、中井 彰
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（ 横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 熱ショック転写因子はin vitro、in vivoにおいてヒトメラノーマ細胞の遊走能、浸潤能の維持に必要である (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村好貴、藤本充章、福島園子、中村有希子、中井彰、武藤正彦
  • 学会等名: 第９回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: マスカットキューブ（ 岡山市）
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [学会発表] 熱ショック応答とミトコンドリア (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀧井良祐、中井彰
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会シンポジウム「 細胞ストレス応答の病態と治療の新基軸」
  • 発表場所: 国立京都国際会館（ 京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] HSF1-PARP相互作用がHSP70遺伝子座のクロマチン構成を調節する (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本充章、瀧井良祐、譚克、高木栄一、林田直樹、中井彰
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（ 京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] ミトコンドリアタンパク質が熱ショック応答を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 譚克、藤本充章、瀧井良祐、高木栄一、林田直樹、中井彰
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（ 京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Epigenomic regulation of the HSF-transcription complexes under physiological and stressed conditions (2014)
  • 著者名/発表者名: Akira Nakai
  • 学会等名: HSF Workshop
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2014-04-22 – 2014-04-24
  • 招待講演
• [図書] Heat Shock Factor (2016)
  • 著者名/発表者名: Akira Nakai
  • 総ページ数: 301
  • 出版者: Springer, Japan
• [図書] 南山堂医学大事典 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中井 彰、他
  • 総ページ数: 3101
  • 出版者: 南山堂
• [図書] Analysis of the heat shock factor complex in mammalian HSP70 promoter in Methods Mol. Biol. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Takii R, Hayashida N, Nakai A
  • 総ページ数: 246
  • 出版者: Human Press
• [備考] 医化学研究室ホームページ
  • URL: http://ds22.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~seika2/