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2018 年度 実績報告書

ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア

総括班

研究領域ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア
研究課題/領域番号 18H05497
研究機関公益財団法人東京都医学総合研究所

研究代表者

佐伯 泰  公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 室長 (80462779)

研究分担者 内藤 幹彦  国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 部長 (00198011)
岩井 一宏  京都大学, 医学研究科, 教授 (60252459)
村田 茂穂  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20344070)
研究期間 (年度) 2018-06-29 – 2023-03-31
キーワードユビキチン / ケミカルバイオロジー / ステープルペプチド / 翻訳後修飾 / タンパク質分解
研究実績の概要

ユビキチン系はタンパク質の分解、細胞内局在、相互作用を調節することで多彩な生命現象を時空間的に制御する可逆的な翻訳後修飾系である。近年、ユビキチン修飾の様式が想定外に多様かつダイナミックであることが明らかになり、各修飾様式が制御する生命現象の理解のために、遺伝学的手法に依らない新機軸の解析・介入手法が渇望されている。本領域ではユビキチン研究者と生命科学指向の有機化学者を結集し、ケモテクノロジーを利用したユビキチン系制御ツールを開発することにより、ユビキチン研究を革新するとともに、新しい細胞機能制御技術の創出に挑戦する。
本領域は異分野研究者の連携が重要となるため、総括班は領域全体の研究体制を整備し、領域の円滑かつ効率的な運営を進める。2018年度は以下の活動を実施した。
(1)総括班会議:2019年1月14日に開催し、それまでの活動報告と以後のスケジュールを確認し、研究支援体制、国際活動支援や総括班予算の使途などについて協議することで今後の領域の運営方針を決定した。(2)領域全体会議: キックオフシンポジウム(2018年9月18日)では、本領域が目指す有機化学と連携した新時代のユビキチン研究について紹介し、公募研究を幅広く募った。第1回領域班会議はユビキチン研究会、若手の会と共催(2019年1月14日~16日)し、ユビキチン研究者と有機化学者の交流の場とするとともに、次世代を担う若手研究者の発掘の場とした。(3)共同研究推進活動:各計画研究が参加する3つ共同研究を設定し、質量分析解析、低分子化合物スクリーニング、ペプチド合成、構造解析など各研究支援拠点の立ち上げと連携体制を確立した。(4)広報活動:本領域のホームページを開設し、領域の研究活動を紹介した。日本分子生物学会年会、日本生化学会、日本薬学会において本領域の関連シンポジウム・ワークショップを開催した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画していた班会議・総括班会議開催、ホームページの開設、研究支援用の質量分析計の設置、領域内共同研究はいずれも予定通り実施した。特に、ユビキチン研究者とケミカルバイオロジーの研究者が連携した異分野融合研究の推進に留意して活動した。
第1回領域班会議はユビキチン研究会および若手の会と共催とした結果、計131名の参加者(領域外70名)があり、ユビキチン研究者と有機化学者が密な議論を交わすことができ、新たな共同研究の種が多々産まれたという点で大変有意義だった。また、先だって開催した領域キックオフミーティングは計123名の参加者のうち、企業の研究者が21名含まれており、ユビキチン創薬への期待が高いことが改めて確認された。一方、第41回日本分子生物学会年会、第91回日本生化学会、日本薬学会139回年会において本領域の関連シンポジウム・ワークショップを開催し、いずれも盛況であった。
総括班が指揮する領域内共同研究は、ユビキチン関連分子のリガンドスクリーニング・阻害剤開発・構造解析・プロテオーム解析・タンパク質化学合成など、計14件の連携研究が実施され、研究成果も得られつつある。
このように総括班の活動はおおむね順調に進展していると判断される。

今後の研究の推進方策

公募研究が開始する2019年度は、4月にホームページを更新、6月に領域班会議を開催することで、計画研究との連携を迅速に進める。一方、若手研究者の海外派遣を含む国際活動支援を開始するとともに、関連学会においてシンポジウム・ワークショップを企画し本領域の研究活動を宣伝する。具体的には以下の項目を遂行する。
(1)領域運営会議:6月と12月に総括班会議を実施するほか、計画研究班員が3ヶ月ごとに会し、各自の研究成果と研究方法を共有すると共に、国内外の学術動向を議論し、以降の研究計画の調整および研究・運営方針の策定を行う。(2)領域班会議:本年度は6月と12月に領域班会議を開催する。6月の領域班会議は公募研究紹介を主とし、本領域の方針と共同研究推進活動などについて連絡する。12月の領域班会議は3日間の日程で計画研究班員、公募研究班員が成果発表を行い、個々の研究計画について議論する。(3)共同研究推進活動:各計画研究が参加する3つ共同研究を引き続き実施するとともに、質量分析解析、低分子化合物スクリーニング、ペプチド合成、構造解析などの研究支援を班員に周知、領域内共同研究活動を斡旋する。(4)若手育成支援:2019年度は12月の領域班会議に先だち「若手の会」を開催し、次世代研究者の交流・育成を図る。(5)国際活動支援:若手研究者の短期海外派遣(1~2か月程度、3名)を実施する。また、若手研究者の国際学会参加を促進させるため海外旅費支援を実施する(6名程度)。(6)広報活動:本領域のホームページ(HP)を充実させるとともに、本領域の研究活動を網羅したニュースレターを発刊する。また、国内の主要学会(日本ケミカルバイオロジー学会や日本分子生物学会など)において共催シンポジウムを開催し、本領域の研究活動を宣伝する。

  • 研究成果

    (41件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (18件) (うち国際共著 2件、 査読あり 15件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 8件、 招待講演 16件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Washington University/University of Illinois at Chicago(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Washington University/University of Illinois at Chicago
  • [国際共同研究] National Center of Biomedical Analysis(中国)

    • 国名
      中国
    • 外国機関名
      National Center of Biomedical Analysis
  • [国際共同研究] Max Planck Institute of Biochemistry(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      Max Planck Institute of Biochemistry
  • [雑誌論文] Collided ribosomes form a unique structural interface to induce Hel2-driven quality control pathways.2019

    • 著者名/発表者名
      Ikeuchi, K., Tesina, P., Matsuo, Y., Sugiyama, T., Cheng, J., Saeki, Y., Tanaka, T., Becker, T., Beckmann, R., and Inada, T.
    • 雑誌名

      EMBO J.

      巻: 38 ページ: e100276

    • DOI

      10.15252/embj.2018100276

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Methods to measure ubiquitin chain length and linkage.2019

    • 著者名/発表者名
      Ohtake, F., Tsuchiya, H., Tanaka, K., and Saeki, Y.
    • 雑誌名

      Methods Enzymol.

      巻: 618 ページ: 105-133

    • DOI

      10.1016/bs.mie.2018.12.019

  • [雑誌論文] TR-TUBE system: Method for detecting ubiquitination activity and identifying ubiquitinated substrates.2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshida, Y., Saeki, Y., Tsuchiya, H., and Tanaka, K.
    • 雑誌名

      Methods Enzymol.

      巻: 618 ページ: 135-147

    • DOI

      10.1016/bs.mie.2018.12.032

  • [雑誌論文] Different Degradation Mechanisms of the Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAPs) by the Specific and Nongenetic IAP-dependent Protein Eraser (SNIPER).2019

    • 著者名/発表者名
      Ohoka N, Ujikawa O, Shimokawa K, Sameshima T, Shibata N, Hattori T, Nara H, Cho N, Naito M.
    • 雑誌名

      Chem Pharm Bull

      巻: 67 ページ: 203-209

    • DOI

      10.1248/cpb.c18-00567

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of a potent protein degrader against oncogenic BCR-ABL protein.2019

    • 著者名/発表者名
      Shibata N, Ohoka N, Hattori T, Naito M.
    • 雑誌名

      Chem Pharm Bull

      巻: 67 ページ: 165-172

    • DOI

      10.1248/cpb.c18-00703

    • 査読あり
  • [雑誌論文] SNIPERs - Hijacking IAP activity to induce protein degradation.2019

    • 著者名/発表者名
      Naito M, Ohoka N, Shibata N.
    • 雑誌名

      Drug Discovery Today: Technology

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1016/j.ddtec.2018.12.002

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Rational design of novel amphipathic antimicrobial peptides focused on the distribution of cationic amino acid residues2019

    • 著者名/発表者名
      Misawa T, Goto C, Shibata N, Hirano M, Kikuchi Y, Naito M, Demizu Y
    • 雑誌名

      Med Chem Comm

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1039/C9MD00166B

    • 査読あり
  • [雑誌論文] LUBAC controls chromosome alignment by targeting CENP-E to attached kinetochores2019

    • 著者名/発表者名
      Wu Min、Chang Yan、Hu Huaibin、Mu Rui、Zhang Yucheng、Qin Xuanhe、Duan Xiaotao、Li Weihua、Tu Haiqing、Zhang Weina、Wang Guang、Han Qiuying、Li Ailing、Zhou Tao、Iwai Kazuhiro、Zhang Xuemin、Li Huiyan
    • 雑誌名

      Nat. Commun.

      巻: 10 ページ: 273

    • DOI

      10.1038/s41467-018-08043-7

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Deubiquitylases USP5 and USP13 are recruited to and regulate heat-induced stress granules through deubiquitylating activities.2018

    • 著者名/発表者名
      Xie, X., Matsumoto, S., Endo, A., Fukushima, T., Kawahara, H., Saeki, Y., and Komada, M.
    • 雑誌名

      J. Cell. Sci.

      巻: 131 ページ: jcs210856

    • DOI

      10.1242/jcs.210856

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] HERC2 facilitates BLM and WRN helicase complex interaction with RPA to suppress G-quadruplex DNA.2018

    • 著者名/発表者名
      Wu, W., Rokutanda, N., Takeuchi, J., Lai, Y., Maruyama, R., Togashi, Y., Nishikawa, H., Arai, N., Miyoshi, Y., Suzuki, N., Saeki, Y., Tanaka, K., and Ohta, T.
    • 雑誌名

      Cancer Res.

      巻: 78 ページ: 6371-6385

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-18-1877

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Specific modification of aged proteasomes revealed by tag-exchangeable knock-in mice.2018

    • 著者名/発表者名
      Tomita, T., Hirayama, S., Sakurai, Y., Ohte, Y., Yoshihara, H., Saeki, Y., Hamazaki, J., and Murata, S.
    • 雑誌名

      Mol. Cell Biol.

      巻: 39 ページ: e00426-18

    • DOI

      10.1128/MCB.00426-18

    • 査読あり
  • [雑誌論文] PAC1-PAC2 proteasome assembly chaperone retains the core α4-α7 assembly intermediates in the cytoplasm.2018

    • 著者名/発表者名
      Wu W, Sahara K, Hirayama S, Zhao X, Watanabe A, Hamazaki J, Yashiroda H, Murata S.
    • 雑誌名

      Gene to Cells

      巻: 10 ページ: 839-848

    • DOI

      10.1111/gtc.12631.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transcriptional regulation of the 26S proteasome by Nrf12018

    • 著者名/発表者名
      Koizumi S, Hamazaki J, Murata S.
    • 雑誌名

      Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci.

      巻: 94 ページ: 325-336

    • DOI

      10.2183/pjab.94.021.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nuclear export of ubiquitinated proteins via the UBIN-POST system.2018

    • 著者名/発表者名
      Hirayama S, Sugihara M, Morito D, Iemura SI, Natsume T, Murata S, Nagata K.
    • 雑誌名

      Proceeding of the National Academy of Sciences

      巻: 115 ページ: E4199-E4208

    • DOI

      10.1073/pnas.1711017115.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The immunoproteasome and thymoproteasome: functions, evolution and human disease2018

    • 著者名/発表者名
      Murata S, Takahama Y, Kasahara M, Tanaka K
    • 雑誌名

      Nature Immunol.

      巻: 19 ページ: 923-931

    • DOI

      10.1038/s41590-018-0186-z

  • [雑誌論文] Pharmacological difference between degrader and inhibitor against oncogenic BCR-ABL kinase.2018

    • 著者名/発表者名
      Shibata N, Shimokawa K, Nagai K, Ohoka N, Hattori T, Miyamoto N, Ujikawa O, Sameshima T, Nara H, Cho N, Naito M.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 ページ: 13549

    • DOI

      10.1038/s41598-018-31913-5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Derivatization of inhibitor of apoptosis protein (IAP) ligands yields improved inducers of estrogen receptor alpha degradation.2018

    • 著者名/発表者名
      Ohoka N., Morita Y., Nagai K., Shimokawa K., Ujikawa O., Fujimori I., Ito M., Hayase Y., Okuhira K., Shibata N., Hattori T., Sameshima T., Sano O., Koyama R., Imaeda Y., Nara H., Cho N., and Naito M.
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 293 ページ: 6776-6790

    • DOI

      10.1074/jbc.RA117.001091

    • 査読あり
  • [雑誌論文] HOIL1 Is Essential for the Induction of Type I and III Interferons by MDA5 and Regulates Persistent Murine Norovirus Infection2018

    • 著者名/発表者名
      MacDuff Donna A.、Baldridge Megan T.、Qaqish Arwa M.、Nice Timothy J.、Darbandi Azad D.、 Hartley Victoria L.、Peterson Stefan T.、Miner Jonathan J.、Iwai Kazuhiro、Virgin Herbert W.
    • 雑誌名

      Journal of Virology

      巻: 92 ページ: e01368-18

    • DOI

      10.1128/JVI.01368-18

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] How cells respond to proteasome impairment2019

    • 著者名/発表者名
      Shigeo Murata
    • 学会等名
      X-ZOMES Conference 2019
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] キメラ型タンパク質分解薬SNIPERの開発2019

    • 著者名/発表者名
      内藤幹彦
    • 学会等名
      日本薬学会第139年会
    • 招待講演
  • [学会発表] Ub-ProT reveals global length and composition of protein ubiquitylation in cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Yasushi Saeki
    • 学会等名
      The 8th Proteasome and Autophagy Congress
    • 国際学会
  • [学会発表] The Cdc48-Rad23/Dsk2 Axis Contributes to K48 Ubiquitin Chain Specificity of the Proteasome.2018

    • 著者名/発表者名
      Yasushi Saeki
    • 学会等名
      FASEB SRC “Ubiquitin and Cellular Regulation”
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Ubiquitin-dependent phase separation for proteasomal degradation.2018

    • 著者名/発表者名
      Yasushi Saeki
    • 学会等名
      Symposium on “Proteins; from the Cradle to the Grave”
    • 国際学会
  • [学会発表] The NEDD4 family ubiquitin ligase ITCH regulates proteasomal degradation by seeding branched ubiquitin chains.2018

    • 著者名/発表者名
      Fumiaki Ohtake, Yasushi Saeki, and Keiji Tanaka
    • 学会等名
      FASEB Conference ”Ubiquitin and cellular regulation”
    • 国際学会
  • [学会発表] Post-translational modification code of ubiquitin in signal transduction and protein degradation2018

    • 著者名/発表者名
      Fumiaki Ohtake, Yasushi Saeki, and Keiji Tanaka
    • 学会等名
      第91回日本生化学会シンポジウム「ユビキチン様タンパク質修飾系の多様な機能:分解だけじゃない、真核生物だけじゃない」
    • 招待講演
  • [学会発表] The ubiquitin ligases ITCH and UBR5 regulate proteasomal degradation through K48/K63 branched ubiquitin chains.2018

    • 著者名/発表者名
      Ohtake, F., Saeki, Y., and Tanaka, K.
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会シンポジウム「ユビキチン研究の新潮流:ユビキチンコードを識る・操る」
    • 招待講演
  • [学会発表] Role of ubiquitination in nuclear export of proteins2018

    • 著者名/発表者名
      村田茂穂
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会シンポジウム「ユビキチン研究の新潮流:ユビキチンコードを識る・操る」
    • 招待講演
  • [学会発表] プロテアソーム機能低下時の細胞応答機構2018

    • 著者名/発表者名
      村田茂穂
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] How cells respond to proteasome impairment2018

    • 著者名/発表者名
      Shigeo Murata
    • 学会等名
      8th workshop on proteasome and autophagy
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Recent Advances in Bifunctional Degrader Molecules (e.g. SNIPER) for Targeted Protein Degradation via the Ubiquitin Proteasome System; Status and Outlook2018

    • 著者名/発表者名
      Mikihiko Naito
    • 学会等名
      EFMC-ISMC 2018
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 標的タンパク質を分解するプロテインノックダウン技術の開発と創薬への応用2018

    • 著者名/発表者名
      内藤幹彦
    • 学会等名
      第62回日本薬学会関東支部大会
    • 招待講演
  • [学会発表] SNIPERによるプロテインノックダウン技術の開発2018

    • 著者名/発表者名
      内藤幹彦
    • 学会等名
      理研第4回DMP創薬ワークショップ
    • 招待講演
  • [学会発表] Development of Protein Knockdown Technology to Induce Selective Degradation of Target Proteins2018

    • 著者名/発表者名
      Mikihiko Naito
    • 学会等名
      薬物動態懇話会第41回年会
    • 招待講演
  • [学会発表] 標的タンパク質を分解する新しい創薬技術、プロテインノックダウン法の開発2018

    • 著者名/発表者名
      内藤幹彦
    • 学会等名
      第91回日本内分泌学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] IAPのユビキチンリガーゼ活性を利用した標的蛋白質分解誘導剤SNIPERの開発2018

    • 著者名/発表者名
      内藤幹彦
    • 学会等名
      日経バイオテクプロフェッショナルセミナー 低分子薬の新たなモダリティ:標的蛋白質分解誘導薬の最前線
    • 招待講演
  • [学会発表] IAPによる細胞死・細胞周期制御とIAPのユビキチンリガーゼ活性を利用したプロテインノックダウン法の開発2018

    • 著者名/発表者名
      内藤幹彦
    • 学会等名
      日本がん分子標的治療学会 鶴尾隆賞 受賞講演
    • 招待講演
  • [学会発表] A novel strategy for destabilizion of oncogenic fusion protein BCR-ABL to inhibit the growth of chronic myelogenous leukemea2018

    • 著者名/発表者名
      Norihito Shibata, Nobumichi Ohoka, Mikihiko Naito
    • 学会等名
      日本薬学会第139年会 国際創薬シンポジウム
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア

    • URL

      http://www.ubiquitin.jp/

URL: 

公開日: 2019-12-27  

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