デジタル化による高度精密有機合成の新展開

2021 年度 実績報告書

• 研究領域: デジタル化による高度精密有機合成の新展開
• 研究課題/領域番号: 21H05207
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 大嶋 孝志 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10313123)
• 研究分担者: 小池 隆司 日本工業大学, 基幹工学部, 准教授 (30451991) ; 笹野 裕介 東北大学, 薬学研究科, 講師 (10636400) ; 高須 清誠 京都大学, 薬学研究科, 教授 (10302168) ; 安田 誠 大阪大学, 大学院工学研究科, 教授 (40273601) ; 山口 潤一郎 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (00529026) ; 菅 誠治 岡山大学, 自然科学学域, 教授 (50291430) ; 跡部 真人 横浜国立大学, 大学院工学研究院, 教授 (90291351) ; 外輪 健一郎 京都大学, 工学研究科, 教授 (00336009) ; 滝澤 忍 大阪大学, 産業科学研究所, 准教授 (50324851) ; 椴山 儀恵 分子科学研究所, 生命・錯体分子科学研究領域, 准教授 (80447127) ; 矢島 知子 お茶の水女子大学, 基幹研究院, 教授 (10302994) ; 宮尾 知幸 奈良先端科学技術大学院大学, データ駆動型サイエンス創造センター, 准教授 (20823909) ; 小島 諒介 京都大学, 医学研究科, 講師 (70807651) ; 武田 和宏 静岡大学, 工学部, 准教授 (60274502) ; 松原 誠二郎 京都大学, 工学研究科, 教授 (90190496) ; 矢田 陽 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 材料・化学領域, 研究チーム長 (70619965)
• 研究期間 (年度): 2021-09-10 – 2026-03-31
• キーワード: 機械学習 / 官能基評価キット / デジタル創薬 / フロー反応 / ベイズ最適化

研究実績の概要

情報科学(機械学習)によるアプローチは、人間が実験科学を通じて行うのと同じ帰納的アプローチであり、極めて利用価値が高いと期待されるものの、有機化学への機械学習の利用は極めて限定的で、いまだ未発達である。そこで、本計画研究では、革新反応開発に機械学習を徹底活用(実験科学と情報科学の異分野融合)することで、化学選択性の触媒制御法開発の超加速を実現し、その基礎となる官能基標的触媒を網羅的に創出することを目的とし、(1)機械学習による反応条件最適化の超加速、(2)官能基評価キット活用による化学選択性の網羅的データ集積、(3)機械学習による新反応制御因子の顕在化、(4)機械学習によりデザインされた革新分子の合成と評価、(5)開発した革新反応の反応モジュール化とフロー反応での活用の検討を行う。R3年度（６ヶ月間）は主に以下の検討を行った。
(1)実験化学者が日常の研究生活の中で機械学習を取り入れながら研究を行うことができるよう、研究環境の整備を行なった。①電子実験ノートを導入し、全ての実験結果を電子実験ノートに集約するシステムの構築を行なった。②ベイズ最適化を行うためのPythonの利用環境を構築し、勉強会を複数回実施した。③機械学習の説明変数として利用するための量子化学計算の環境整備と勉強会を行った。④①から③の環境整備を基盤に、連続型変数のベイズ最適化を活用した反応条件最適化を行った。④離散型変数、特に溶媒効果の機械学習による最適化を促進するための検討を行なった。
(2)総括班で構築した官能基評価キットを活用し、官能基の反応に与える影響の網羅的情報収集を行なった。
(4)デジタル創薬の共同研究体制を構築し、情報科学によって提案された化合物の合成と生物活性評価を行った。
(5)フロー合成装置を導入し、大量の高品質データを容易に得ることを可能とする、システム構築を行なった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

(1)まず、実験化学者が日常の研究生活の中で機械学習を取り入れながら研究を行うことができるよう、研究環境の整備を行なった。具体的には、電子実験ノートの導入、ベイズ最適化を行うためのPythonの利用環境を構築、量子化学計算利用の環境整備を行った。続いて、連続型変数(時間、温度、試薬の当量比など)のベイズ最適化中心に検討し、新規触媒反応の反応条件最適化に活用した。一方で、反応条件の最適化には、溶媒効果や触媒構造などのデジタル化が困難な離散型変数の最適化も重要であり、それらの離散型変数をどのようにデジタル化するかの検討を行った。溶媒効果に関しては、実測及び量子化学計算によって得られた物理化学的パラメータの活用や、Fingerprintを活用した手法などを検討し、イミン合成反応などにおいて最適溶媒の提案に成功した。今後様々な手法の開発を行なっていく予定である。触媒構造に関しては、遷移状態モデルを活用した機械学習の検討を行っている。
(2)総括班で構築した官能基評価キットを活用し、20種類以上の官能基の、反応に与える影響の網羅的情報収集を行なった結果、ある程度予想された官能基許容性とともに、これまで影響がないと思われていた官能基の多くで、反応速度を低下させる負の添加影響があることが判明した。また、幾つかの官能基で予想外の正の添加効果も確認されており、これは、今後、(3)の新反応制御因子の顕在化につながる結果である。一方、データベース化するためには、情報の信頼性を確保する必要があり、統計的手法を取り入れる必要があり、次年度以降の検討課題とした。
(4)PPI阻害剤をターゲットとした低分子化合物のデジタル創薬研究を実施し、情報科学によって提案された化合物の合成と生物活性評価を行った。(5)電解フロー反応の最適化をベイズ最適化の手法を用いることで、極めて少ない実験数で達成した。

今後の研究の推進方策

R4年度はR3年度の検討結果をもとに、(1)から(5)の項目に関して、以下の検討を行う。
(1)総括班として機械学習の教育用動画を作成するとともに、機械学習をチュートリアル形式で学ぶ若手勉強会を年に数回程度実施する。電子実験ノートから領域データベースへのデータ提供を簡便に行うためのAPIを作成する。また、電子実験ノートを利用していない班員のために、webからの入力により簡単にデータベース提出用のデータを作成するシステムを作る。また、領域のデータベースの運用を開始する。(2)官能基評価キットを活用した化学選択性の網羅的情報収集において、統計的手法を取り入れたより信頼性の高い手法を構築し、多くの班員が評価キットを利用することで、さらに多くの反応の化学選択性の網羅的情報収集を行う。反応の種類を拡張するとともに、見い出した正の添加効果に関して精査し、新たな触媒系の開発につなげる。(3)計算科学と情報科学を融合させ、代表的な不斉金属触媒、不斉有機触媒の特徴量を網羅したデータベースを構築する。それらを用いた機械学習を行うことで、不斉触媒反応の主制御因子の顕在化を行う。(4)現在進めているデジタル創薬に関する共同研究をさらに推進する。特に、機械学習によって提案された創薬リードの合成と生物活性評価を推進する。(5)バッチ反応のフロー反応化を推進するために、固相担持触媒反応、電解フロー反応、光フロー反応などの検討を加速する。

研究成果

• [雑誌論文] Ring-opening fluorination of bicyclic azaarenes (2022)
  • 著者名/発表者名: Komatsuda Masaaki、Suto Ayane、Kondo Hiroki、Takada Hiroyuki、Kato Kenta、Saito Bunnai、Yamaguchi Junichiro
  • 雑誌名: Chemical Science 巻: 13 ページ: 665～670
  • DOI: 10.1039/D1SC06273E
• [雑誌論文] Integrated Flow Emulsion Electrosynthetic System by In Situ Generation of Emulsions, Subsequent Emulsion Electrolysis, and Final Phase Separation (2022)
  • 著者名/発表者名: Mikami Rio、Shida Naoki、Atobe Mahito
  • 雑誌名: Organic Process Research & Development 巻: 26 ページ: 1268～1278
  • DOI: 10.1021/acs.oprd.2c00004
• [雑誌論文] Bayesian optimization with constraint on passed charge for multiparameter screening of electrochemical reductive carboxylation in a flow microreactor (2022)
  • 著者名/発表者名: Naito Yuki、Kondo Masaru、Nakamura Yuto、Shida Naoki、Ishikawa Kazunori、Washio Takashi、Takizawa Shinobu、Atobe Mahito
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 58 ページ: 3893～3896
  • DOI: 10.1039/D2CC00124A
• [雑誌論文] Bis-periazulene (Cyclohepta[def]fluorene) as a Nonalternant Isomer of Pyrene: Synthesis and Characterization of Its Triaryl Derivatives (2022)
  • 著者名/発表者名: Horii Koki、Kishi Ryohei、Nakano Masayoshi、Shiomi Daisuke、Sato Kazunobu、Takui Takeji、Konishi Akihito、Yasuda Makoto
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 144 ページ: 3370～3375
  • DOI: 10.1021/jacs.2c00476
• [雑誌論文] Indium-Catalyzed Formal Carbon?Halogen Bond Insertion: Synthesis of α-Halo-α,α-disubstituted Esters from Benzylic Halides and Diazo Esters (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang Fei、Nishimoto Yoshihiro、Yasuda Makoto
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 24 ページ: 1706～1710
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00343
• [雑誌論文] Total Synthesis of Cryptopleurine and Its Analogues (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaoka Yousuke、Takasu Kiyosei、Yamakawa Takuro、Tateishi Kaito
  • 雑誌名: Synthesis 巻: 54 ページ: 2415～2422
  • DOI: 10.1055/a-1730-8628
• [雑誌論文] Formal Syntheses of Dictyodendrins B, C, and E by a Multi-Substituted Indole Synthesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Junichiro、Kabuki Akira
  • 雑誌名: Synthesis 巻: 54 ページ: 4963～4970
  • DOI: 10.1055/a-1786-9881
• [雑誌論文] Studies for Absolute Configuration of Chiral 2,6-Cuneanedicarboxylic Acid Esters (2022)
  • 著者名/発表者名: Takebe Hiyori、Muranaka Atsuya、Uchiyama Masanobu、Matsubara Seijiro
  • 雑誌名: Chemistry Letters 巻: 51 ページ: 754～755
  • DOI: 10.1246/cl.220197
• [雑誌論文] Governing Factors for Carbon Nanotube Dispersion in Organic Solvents Estimated by Machine Learning (2022)
  • 著者名/発表者名: Nonoguchi Yoshiyuki、Miyao Tomoyuki、Goto Chigusa、Kawai Tsuyoshi、Funatsu Kimito
  • 雑誌名: Advanced Materials Interfaces 巻: 9 ページ: 2101723～2101723
  • DOI: 10.1002/admi.202101723
• [雑誌論文] Ligand-based approaches to activity prediction for the early stage of structure?activity?relationship progression (2022)
  • 著者名/発表者名: Maeda Itsuki、Sato Akinori、Tamura Shunsuke、Miyao Tomoyuki
  • 雑誌名: Journal of Computer-Aided Molecular Design 巻: 36 ページ: 237～252
  • DOI: 10.1007/s10822-022-00449-2
• [雑誌論文] Insertion of Diazo Esters into C-F Bonds toward Diastereoselective One-Carbon Elongation of Benzylic Fluorides: Unprecedented BF3 Catalysis with C-F Bond Cleavage and Re-formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang Fei、Nishimoto Yoshihiro、Yasuda Makoto
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 143 ページ: 20616～20621
  • DOI: 10.1021/jacs.1c10517
• [雑誌論文] Carboboration‐Driven Generation of a Silylium Ion for Vinylic C-F Bond Functionalization by B(C6F5)3 Catalysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yata Tetsuji、Nishimoto Yoshihiro、Yasuda Makoto
  • 雑誌名: Chemistry A European Journal 巻: 28 ページ: －
  • DOI: 10.1002/chem.202103852
• [雑誌論文] Anodic substitution reaction of carbamates in a flow microreactor using a stable emulsion solution (2021)
  • 著者名/発表者名: Mikami Rio、Nakamura Yuto、Shida Naoki、Atobe Mahito
  • 雑誌名: Reaction Chemistry & Engineering 巻: 6 ページ: 2024～2028
  • DOI: 10.1039/D1RE00403D
• [雑誌論文] Triple‐phase Boundary in Anion‐Exchange Membrane Reactor Enables Selective Electrosynthesis of Aldehyde from Primary Alcohol (2021)
  • 著者名/発表者名: Ido Yuto、Fukazawa Atsushi、Furutani Yuka、Sato Yasushi、Shida Naoki、Atobe Mahito
  • 雑誌名: ChemSusChem 巻: 14 ページ: 5405～5409
  • DOI: 10.1002/cssc.202102076
• [雑誌論文] Chemo- and regioselective cross-dehydrogenative coupling reaction of 3-hydroxycarbazoles with arenols catalyzed by a mesoporous silica-supported oxovanadium (2021)
  • 著者名/発表者名: Kasama Kengo、Kanomata Kyohei、Hinami Yuya、Mizuno Karin、Uetake Yuta、Amaya Toru、Sako Makoto、Takizawa Shinobu、Sasai Hiroaki、Akai Shuji
  • 雑誌名: RSC Advances 巻: 11 ページ: 35342～35350
  • DOI: 10.1039/d1ra07723f
• [雑誌論文] Catalytic Enantioselective Strecker Reaction of Isatin-Derived N-Unsubstituted Ketimines (2021)
  • 著者名/発表者名: Kadota Tetsuya、Sawa Masanao、Kondo Yuta、Morimoto Hiroyuki、Ohshima Takashi
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 23 ページ: 4553～4558
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01194
• [雑誌論文] Catalytic Dehydrogenative β-Alkylation of Amino Acid Schiff Bases with Hydrocarbon (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Tetsu、Ochiishi Haruka、Yoshida Mana、Yazaki Ryo、Ohshima Takashi
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 24 ページ: 369～373
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.1c04042
• [学会発表] 光触媒的一電子注入法が拓く分子変換技術 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小池 隆司
  • 学会等名: 有機合成2月セミナー「有機合成のニュートレンド2022」
  • 招待講演
• [学会発表] 有機合成のデジタル化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松原誠二郎
  • 学会等名: 化学工学会第87回年会(2021)
  • 招待講演
• [学会発表] DX有機合成の拓く未来 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大嶋孝志
  • 学会等名: 日本化学会第102春季年会(2022)イノベーション共創プログラム（CIP）「 インフォマティクスの基礎」
  • 招待講演
• [学会発表] 有機合成のデジタル化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松原誠二郎
  • 学会等名: 日本化学会第102春季年会(2022)イノベーション共創プログラム（CIP）「 デジタルトランスフォーメーションがもたらす化学・材料領域のイノベーション」
  • 招待講演
• [学会発表] 「デジタル有機合成」推進のための電子実験ノートの活用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大嶋孝志
  • 学会等名: PerkinElmer Informatics Japan Users Group Meeting 2021
  • 招待講演
• [学会発表] 「デジタル有機合成」の概要と目指すもの (2021)
  • 著者名/発表者名: 大嶋孝志
  • 学会等名: 有機合成化学協会“AIと有機合成化学”研究部会第８回勉強会
  • 招待講演
• [学会発表] Preparation and Reactions of N-Unprotected Ketimines (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohshima, T.
  • 学会等名: 2021 International Chemical Congress OF Pacific Basin Societies (Pacifichem 2021)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Catalytic radical cross-coupling reaction for the synthesis of highly congested unnatural α-amino acids (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohshima, T.
  • 学会等名: 2021 International Chemical Congress OF Pacific Basin Societies (Pacifichem 2021)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ゲルマニウムおよびスズを活用した効率的有機分子変換 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安田 誠
  • 学会等名: 第48回有機典型元素化学討論会
  • 招待講演
• [学会発表] 光レドックス触媒作用：一電子還元合成化学の進展 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小池 隆司
  • 学会等名: 第141回フロンティア材料研究所学術講演会「細孔・錯体・界面での分子活性化・触媒作用」
  • 招待講演
• [備考] 文部科学省科学研究費助成事業「学術変革研究A: デジタル化による高度精密有機合成の新展開」
  • URL: https://digi-tos.jp/