シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 22110001
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
• 研究分担者: 貫名 信行 順天堂大学, 医学研究科, 客員教授 (10134595) ; 岩坪 威 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50223409)
• 研究期間 (年度): 2010-06-23 – 2015-03-31
• キーワード: シナプス / ニューロサーキット / 変性疾患 / 発達障害 / 精神疾患

研究概要

平成２５年度には公募研究３２件を採用した。これらの新規公募課題をサポートするために２光子顕微鏡技術、iPS細胞技術に対する講習会を開催した。また、班会議を夏、冬の２回行って、班員間の相互交流を図り班内共同研究（計画―公募；A01-03を超えた共同研究）を推進した。計画研究は順調に進展して以下の成果を得た。（岡澤グループ）ポリグルタミン病共通病態として、TERA/p97/VCPの機能低下によるDNA損傷修復を示した(Nature Commun 2013)。代表的な発達障害性疾患原因遺伝子PQBP1が神経細胞の繊毛形成を制御することを示した(Cell Reports 2013)。ショウジョウバエモデル網羅的スクリーニングから、脊髄小脳変性症１型病態に関与する主要なDNA損傷修復因子としてRpA1を同定した(Hum Mol Genet 2014)。（岩坪グループ）アミロイド産生に関与する新たな病態分子CALMを同定した。（貫名グループ）Scn4b KOマウスについて、その生理学的、病理学的解析を行いハンチントン病病態への同遺伝子の関与を解明した。（勝野グループ）これまでにALSとSBMAに共通する分子異常としてTGF-betaシグナル障害およびそれによる細胞周期異常を同定した。（林グループ）１学習記憶行動に付随した神経活動により生じるスパインの分子形態学的変化を明らかにした(Neuron in press)。（井上グループ）平成25年度以降、コントロールおよびALS iPS細胞から上位;下位運動ニューロンを作製し、in vivo/in vitroでニューロサーキットの再現を試み、分子生物学的解析と合わせて、神経変性疾患、特にALSにおける神経機能障害・回路異常病理を検討中である。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

多数の質の高い研究が論文報告され、このうち１０件のプレスリリースで社会発信が行われた。この中には、ポリグルタミン病の共通病態の解明(Nat Commun)、アルツハイマー病に関わるgamma-secretaseのエンドサイートーシスによる制御、HSF1によるポリグルタミン病態の制御(Nat Commun)、転写因子Olig2による神経幹細胞からのプルキンエ細胞と抑制性インターニューロン産生スイッチ機構(Nat Commun)、自閉症関連分子CAPS1のBDNF分泌への関与（J Neurosci）、セプチンとHDAC6の相互作用(Nat Commun)、AAVを用いたALSモデルマウス治療（EMBO Mol Med）などが含まれる。また、領域の中核技術を用いて多数の班員間の共同研究２６件が進展した。研究者育成に関しては、班員が京都大学教授、大阪大学教授、富山大学准教授、愛知医大准教授へ昇任するなど、大きな成果が得られた。

今後の研究の推進方策

本研究はこれまで順調に進行して来ており、計画の大きな変更の必要性はない。
A01: シナプスパソロジー（岡澤、岩坪）, A02: サーキットパソロジー(貫名、勝野), A03: 新技術(林、井上)の組織構成を基盤として、脳疾患における、１）細胞機能障害からシナプス機能障害につながる分子機構の詳細、２）シナプス障害の実態の解明、３）シナプス機能障害と細胞機能障害の量的・時間的関係、４）シナプス機能障害を不可逆化して細胞死過程に進行させる分子スイッチの実態、を解明する（研究項目A01）。並行して、ニューロサーキット選択的障害を引き起こす分子病態の研究を行う。球脊髄性筋萎縮症(BSMA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)ハンチントン舞踏病の選択性を対象とした研究から、細胞機能障害を促進する因子あるいは抑制する因子を同定する（研究項目A02）。さらに、A01とA02の課題に取り組むための新しい切り口として先端的分子イメージング研究と幹細胞研究を加え、領域全体としての学術水準の強化を図る(研究項目A03)。　新たな公募班員を迎えて、研究項目間の相互乗り入れによる研究加速化を促進すると同時に、２光子顕微鏡などの先端的イメージングとiPS細胞技術を技術的な核として計画班員と公募班員の相互交流を図り、若い世代の育成と脳疾患研究の次世代への継承を目指す。本領域で育成して来たシナプス病態の研究領域を平成２６年度もさらに発展させて、国際的に競争力の高いフィールドにしたい。

研究成果

• [雑誌論文] Systems biology analysis of Drosophila in vivo screen data elucidates core networks for DNA damage repair in SCA1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Barclay, S.S., Tamura, T., Ito H., Fujita, K., Tagawa, K., Shimamura, T., Katsuta, A., Shiwaku, H., Sone, M., Imoto, S., Miyano, S. and Okazawa, H.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 23 ページ: 1345-1364
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt524
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA damage repair in multiple polyglutamine diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita, K., Nakamura, Y., Oka, T., Ito, H., Tamura, T., Tagawa, K., Sasabe, T., Katsuta, A., Motoki, K., Shiwaku, H., Sone, M., Yoshida, C., Katsuno, M., Eishi, Y., Murata, M., Taylor, JP., Wanker, EE., Kono, K., Tashiro, S., Sobue, G., La, Spada, AR., and Okazawa, H.
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 4 ページ: 1816
  • DOI: 10.1038/ncomms2828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sox2 transcriptionally regulates Pqbp1, an Intellectual Disability-Microcephaly causative gene, in neural stem progenitor cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Li, C., Ito, H., Fujita, K., Shiwaku, H., Yunlong Qi, Y., Tagawa, K., Tamura, T., Okazawa, H.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8 ページ: e68627
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0068627
  • 査読あり
• [雑誌論文] The XLID protein PQBP1 and the GTPase dynamin 2 define a signaling link that orchestrates ciliary morphogenesis in postmitotic neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi, Y., de la Torre, L., Matsuda, T., Steen, H., Okazawa, H., Bonni, A.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 4 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.07.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bergmann glia are reduced in spinocerebellar ataxia type 1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiwaku H, Yagishita S, Eishi Y, Okazawa H.
  • 雑誌名: Neuroreport 巻: 24 ページ: 620-625
  • DOI: 10.1097/WNR.0b013e32836347b7
  • 査読あり
• [雑誌論文] HD Research Around the World: Japan. Past, Present, Future. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okazawa H.
  • 雑誌名: HD Insights 巻: 4 ページ: 7-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyglutamine tract-binding protein 1の構造生物学的研究. (2013)
  • 著者名/発表者名: 水口 峰之、岡澤 均
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI 巻: 133 ページ: 519-526
• [雑誌論文] Omicsからみた神経変性疾患の病態機序. (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田 慶大、岡澤 均
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 247 ページ: 401-406
• [学会発表] 脊髄小脳失調症１型における複製依存的DNA修復の関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田村 拓也、岡澤 均
  • 学会等名: 運動失調症の病態解明と治療法開発に関する研究班 平成25年度班会議
  • 発表場所: 都市センターホテル東京
  • 年月日: 20140108-20140109
• [学会発表] 複数のポリグルタミン病におけるTERRA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田 慶大、中村 蓉子、岡 努、伊藤 日加瑠、田村 拓也、田川 一彦、笹邊 俊和、勝田 明寿香、本木 和美、塩飽 裕紀、曽根 雅紀、吉田 千里、岡澤 均
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 20131203-20131206
• [学会発表] TERA/VCP/p97のDNA修復機能不全は複数の神経変性疾患に関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田 慶大、中村 蓉子、岡 努、伊藤 日加瑠、田村 拓也、田川 一彦、岡澤 均
  • 学会等名: 第32回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: キッセイ文化ホール、長野
  • 年月日: 20131108-20131110
• [学会発表] Morphological and molecular changes of synaptic spines in mouse models of PQBP1-linked intellectual disability. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okazawa, H.
  • 学会等名: The 16th International Workshop on Fragile X
  • 発表場所: Novotel Barossa Valley Resort, Australia
  • 年月日: 20130917-20130920
• [学会発表] 神経変性疾患モデルショウジョウバエを用いたバイオインフォマティック解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田村拓也 岡澤 均
  • 学会等名: 第6回高次分子機能研究会
  • 発表場所: 軽井沢ホテル
  • 年月日: 20130917-20130919
• [学会発表] HMGB1 as a therapeutic molecule candidate for spinocerebellar ataxia type1 (SCA1). (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito, H., Tagawa, K., Okazawa, H.
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center
  • 年月日: 20130620-20130623
• [学会発表] Replication-dependent DNA repair in SCA1 pathology. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamura, T., Barclay, S, S., Fujita, K., Ito, H., Motoki, K., Shimamura, T., Tagawa, K., Katsuta, A., Shiwaku, H., Sone, M., Tagawa, K., Imoto, S., Miyano, S., Okazawa, H.
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center
  • 年月日: 20130620-20130623
• [学会発表] Brain disease researches and brain bank (2013)
  • 著者名/発表者名: Okazawa, H.
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center
  • 年月日: 20130620-20130623
  • 招待講演
• [学会発表] HMGB1を用いた脊髄小脳変性症１型モデルマウス治療の試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 日加瑠、田川 一彦、岡澤 均
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20130529-20130601
• [学会発表] 脊髄小脳変性症１型におけるDNA損傷修復遺伝子の効果；in vivo screeningによる解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20130529-20130601
• [学会発表] 神経疾患タンパク質研究とブレインバンク (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 第54回日本神経病理学会学術研究会 シンポジウム・ブレインバンク
  • 発表場所: タワーホール船堀、東京
  • 年月日: 20130424-20130426
  • 招待講演
• [学会発表] HMGB1を用いた脊髄小脳失調症１型モデルマウス治療の試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 日加瑠、田川 一彦、岡澤 均
  • 学会等名: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: タワーホール船堀、東京
  • 年月日: 20130424-20130426
• [学会発表] 神経変性疾患の分子標的治療を目指して
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 横浜私立大学大学院生命医科学研究科 大学院講義
  • 発表場所: 横浜市大鶴見キャンパス
  • 招待講演
• [学会発表] 網羅的リン酸化タンパク質質量解析を用いた神経変性病態の解明の試み
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: AB SCIEX 質量分析計によるタンパク質発現量解析セミナー
  • 発表場所: UDX GALLERY NEXT １、東京
  • 招待講演
• [学会発表] 網羅的リン酸化タンパク質質量解析を用いた神経変性病態の解明の試み
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: AB SCIEX 質量分析計によるタンパク質発現量解析セミナー
  • 発表場所: 新大阪ブリックビル
  • 招待講演
• [学会発表] 脊髄小脳失調症1型の病態を制御するDNA損傷修復機構
  • 著者名/発表者名: 田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、藤田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • 学会等名: 第6回CBIR若手インスパイアシンポジウム
  • 発表場所: 東京医科歯科大学
• [学会発表] 複数のポリグルタミン病におけるTERRA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全
  • 著者名/発表者名: 藤田 慶大、中村 蓉子、岡 努、伊藤 日加瑠、田村 拓也、田川 一彦、笹邊 俊和、勝田 明寿香、本木 和美、塩飽 裕紀、曽根 雅紀、吉田 千里、岡澤 均
  • 学会等名: 第6回CBIR若手インスパイアシンポジウム
  • 発表場所: 東京医科歯科大学
• [学会発表] 認知症の原因解明と治療開発の最前線
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 日本女医会講演
  • 発表場所: 名古屋観光ホテル
• [学会発表] 神経変性疾患の共通病態としてのDNA損傷修復異常
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 慶応ニューロサイエンス研究会
  • 発表場所: 慶應義塾大学
• [備考] シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/shingakujutu/index.html
• [産業財産権] 脊髄小脳変性症１型を予防又は治療するための薬剤 (2013)
  • 発明者名: 岡澤 均
  • 権利者名: 東京医科歯科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-214155
  • 出願年月日: 2013-12-27
• [産業財産権] アルツハイマー病の診断方法、診断薬、治療薬及びこれら薬剤のスクリーニング方法 (2013)
  • 発明者名: 岡澤 均
  • 権利者名: 東京医科歯科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-272189
  • 出願年月日: 2013-10-11