シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 22110001
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
• 研究分担者: 貫名 信行 独立行政法人理化学研究所, その他部局等, 研究員 (10134595) ; 岩坪 威 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50223409)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 神経変性疾患 / 発達障害 / シナプス / 神経回路 / 分子病態

研究実績の概要

スパイン病態について、アルツハイマー病モデルマウスでは、記憶障害あるいはアミロイド沈着が生じる以前に、スパイン密度の低下が起きていること（岡澤グループHum Mol Genet 2014）、発症後の脊髄小脳失調症１型モデルマウスにおいてはむしろ小脳分子層のスパイン過多が見られること（岡澤グループEMBO Mol Med 2014）、IL1RAPL1などの遺伝子異常による知的障害の場合はスパインが減少すること（吉田グループSci Rep 2014）、LTPに伴って構成分子が順序だって組み立てられる仕組み（林グループNeuron 2014）を、これに影響する細胞機能異常として、アルツハイマー病態におけるスパイン構成タンンパク質の異常リン酸化（岡澤グループHum Mol Genet 2014）を報告した。また、シナプスオルガナイザーLGI1/ADAM22/ADAM23系のLGI1に対する免疫反応が脳炎を起こすこと（深田グループ　J Neuosci 2014）、同じファミリーLGI2の遺伝子変異がてんかんの原因となること(深田グループ　PLoS Genet 2011, Nat Med 2015)を示した。一方、領域研究開始時に想定されていた変性疾患共通病態の中でのDNA損傷修復の重要性について、脊髄小脳失調症1型とハンチントン病の原因タンパク質に結合するHMGB1が、疾患タンパク質の結合により阻害を受けてミトコンドリアDNA損傷修復機能が低下すること(岡澤グループEMBO Mol Med 2014)、さらに、脊髄小脳失調症２型の原因タンパク質Ataxin-2はmRNAの非翻訳領域に結合してmRNAの安定性にかかわるタンパク質であること（河原グループ Mol Cell 2014）、脊髄小脳失調症１型のAtaxin-1に結合するPQBP1はhnRNAからのスプライシングを制御すること（岡澤グループ、Mol Psychiatry 2014）を明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] In utero gene therapy rescues microcephaly caused by Pqbp1-hypofunction in neural stem progenitor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Shiwaku H, Yoshida C, Homma H, Luo H, Chen X, Fujita K, Musante L, Fischer U, Frints SG, Romano C, Ikeuchi Y, Shimamura T, Imoto S, Miyano S, Muramatsu SI, Kawauchi T, Hoshino M, Sudol M, Arumughan A, Wanker EE, Rich T, Schwartz C, Matsuzaki F, Bonni A, Kalscheuer VM, Okazawa H.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 20 ページ: 459-71
  • DOI: 10.1038/mp.2014.69.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive phosphoproteome analysis unravels the core signaling network that initiates the earliest synapse pathology in preclinical Alzheimer's disease brain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tagawa K, Homma H, Saito A, Fujita K, Chen X, Imoto S, Oka T, Ito H, Motoki K, Yoshida C, Hatsuta H, Murayama S, Iwatsubo T, Miyano S, Okazawa H.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 ページ: 540-58
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu475.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired DNA damage repair as a common feature of neurodegenerative diseases and psychiatric disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiwaku H, Okazawa H.
  • 雑誌名: Curr Mol Med. 巻: 15 ページ: 119-28.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mutations in the PQBP1 gene prevent its interaction with the spliceosomal protein U5-15kD. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi, M., Obita, T., Serita, T., Kojima, R.,Nabeshima, Y., Okazawa. H
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 5 ページ: 3822
  • DOI: 0.1038/ncomms4822.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HMGB1 facilitates repair of mitochondrial DNA damage and extends the lifespan of mutant ataxin-1 knock-in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Fujita K, Tagawa K, Chen X, Homma H, Sasabe T, Shimizu J, Shimizu S, Tamura T, Muramatsu S, Okazawa H.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med. 巻: 7 ページ: 78-101
  • DOI: 10.15252/emmm.201404392.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Segmental isotope-labeling of the intrinsically disordered protein PQBP1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y, Mizuguchi M, Kajiyama A, Okazawa H.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 588 ページ: 4583-9
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2014.10.028.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] “Systems biology analysis of Drosophila in vivo screen data elucidates core networks for DNA damage repair in SCA1” (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura, T., Barclay, S, S., Fujita, K., Ito, H., Motoki, K., Shimamura, T., Tagawa, K., Katsuta, A., Shiwaku, H., Sone, M., Tagawa, K., Imoto, S., Miyano, S., Okazawa, H.
  • 学会等名: Neuroscience2014
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] “A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiple polyglutamine diseases.” (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita, K., Nakamura, Y., Oka, T., Ito, H., Tamura, T., Tagawa, K., Sasabe, T., Katsuta, A., Motoki, K., Shiwaku, H., Yoshida, C., Sone, M., Okazawa, H.
  • 学会等名: Neuroscience2014
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] ”Comprehensive Phosphoproteome Analysis Unravels the Core Signaling Network that Initiates the Earliest Synapse Pathology in Preclinical Alzheimer’s Disease Brain” (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazawa, H.
  • 学会等名: ISP Symposium 2014
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-28
  • 招待講演
• [備考] シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/shingakujutu/
• [産業財産権] 脊髄小脳変性症を予防又は治療するための薬剤 (2014)
  • 発明者名: 岡澤 均
  • 権利者名: 岡澤 均
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2014/077258
  • 出願年月日: 2014-10-10
• [産業財産権] アルツハイマー病及び前頭側頭は変性症の診断方法、診断薬、治療薬、及びこれらの薬剤のスクリーニング方法 (2014)
  • 発明者名: 岡澤 均
  • 権利者名: 岡澤 均
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2014/084424
  • 出願年月日: 2014-12-25