パーソナルゲノム情報に基づく脳疾患メカニズムの解明

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: パーソナルゲノム情報に基づく脳疾患メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 22129001
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 辻 省次 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (70150612)
• 研究分担者: 豊田 敦 国立遺伝学研究所, 大学共同利用機関等の部局等, その他 (10267495) ; 森下 真一 東京大学, 新領域創成科学研究科, 教授 (90292854)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ゲノム / 個人ゲノム / 脳疾患 / ゲノムインフォマティクス / シーケンサー

研究実績の概要

本研究では，①次世代シーケンサーをコアとする最先端のゲノム解析技術研究，②次世代シーケンサーによって産出される膨大な情報に対する最先端のインフォマティクス研究，③ヒトの代表的な脳疾患（アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄小脳変性症，統合失調症など）の高精度の全ゲノム配列解析（パーソナルゲノム解析）に基づいて，疾患の発症に関与するゲノムの多様性を明らかにし，発症機構を解明，治療法開発の基盤構築の実現をめざすことを目的としている．これまでに，次世代シーケンサーの導入整備，解析に必要なインフォマティクスのパイプラインの整備を進めた．本年度，２回の研究班会議を開催し，パーソナルゲノム解析に基づく，神経・精神疾患の発症に関連するゲノム上のvariationの探索に関する研究手法についての検討を行った．神経疾患の発症機構として，非コード領域のrepeat motifの異常伸長が注目されるようになっているが，次世代シーケンサーによる検出は困難であったために，新たに解析のためのアルゴリズムを開発し，それぞれの研究班でその応用研究を進めた．孤発性疾患に対しては，common disease-multiple rare variants仮説に立つアプローチが重要になっているが，rare variantsを用いる場合十分な統計学的な検出力を達成しにくいという課題があり，その解決に向けての検討を進めた．このような研究において重要となる，日本人ゲノムのvariation database の作成を続けており，in-house databaseが整備され，現在，National Bioscience Database Center (NBDC) からの公開に向けての作業を進めている．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

パーソナルゲノム解析に基づいて，脳疾患の発症に関与するゲノムの多様性を明らかにし，発症機構を解明する研究は，ゲノムシーケンシング，ゲノムインフォマティクスのパイプラインが整備され，順調に展開している．

今後の研究の推進方策

整備された次世代シーケンサー，インフォマティクスパイプラインを研究班内で有効に活用して，研究推進をめざす．長鎖DNA分子の配列解析が可能なPacBio RSを活用した，expanded repeat motifsの検出方法の開発を進め，研究班内で活用し，研究推進をはかる．

研究成果

• [雑誌論文] CSF1R mutations identified in three families with autosomal dominantly inherited leukoencephalopathy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsui J, Matsukawa T, Ishiura H, Higasa K, Yoshimura J, Saito TL, Ahsan B, Takahashi Y, Goto J, Iwata A, Niimi Y, Riku Y, Goto Y, Mano K, Yoshida M, Morishita M, and Tsuji S.
  • 雑誌名: Amer. J. Med. Genet. Neuropsych. Genet. 巻: 159B ページ: 951-957
  • DOI: 10.1002/ajmg.b.32100
  • 査読あり
• [雑誌論文] The TRK-Fused Gene Is Mutated in Hereditary Motor and Sensory Neuropathy with Proximal Dominant Involvement. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H, 他26名，Tsuji S.
  • 雑誌名: Am. J. Hum. Genet. 巻: 91 ページ: 320-329
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.07.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide genetic variations are highly correlated with proximal DNA methylation patterns (2012)
  • 著者名/発表者名: Qu, W., Hashimoto, S., Shimada, A., Nakatani, Y., Ichikawa, K.,Saito, T. L., Ogoshi, K., Matsushima, K., Suzuki, Y., Sugano, S., Takeda, H. and Morishita, S.
  • 雑誌名: Genome Res 巻: 22 ページ: 1419-1425
  • DOI: 10.1101/gr.140236.112
  • 査読あり
• [学会発表] The TRK-fused gene is mutated in hereditary motor and sensory neuropathy with proximal dominant involvement (HMSN-P). (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishiura, H. 他29名，Tsuji, S.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2012-11-06 – 2012-11-10
• [備考] 新しい運動ニューロン病の原因遺伝子を発見
  • URL: http://www.h.u-tokyo.ac.jp/press/press_archives/20120810.html
• [備考] 新しい運動ニューロン病の原因遺伝子を発見
  • URL: http://www.h.u-tokyo.ac.jp/vcms_lf/release_20120803.pdf