先端技術を駆使したＨＬＡ多型・進化・疾病に関する統合的研究

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 先端技術を駆使したＨＬＡ多型・進化・疾病に関する統合的研究
• 研究課題/領域番号: 22133001
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 笹月 健彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 特別主幹教授 (50014121)
• 研究分担者: 横山 茂之 独立行政法人理化学研究所, 横山構造生物学研究室, 上席研究員 (00159229) ; 椎名 隆 東海大学, 医学部, 准教授 (00317744) ; 岡村 匡史 独立行政法人国立国際医療研究センター, 研究所, 室長 (00333790) ; 西村 泰治 熊本大学, 生命科学部, 教授 (10156119) ; 森島 泰雄 愛知県がんセンター(研究所), 疫学予防部, 研究員 (20220056) ; 颯田 葉子 総合研究大学院大学, 先導科学研究科, 教授 (20222010) ; 徳永 勝士 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40163977) ; 山本 健 久留米大学, 医学部, 教授 (60274528) ; 今西 規 東海大学, 医学部, 教授 (80270461)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ＨＬＡ / 立体構造 / 進化 / 疾病感受性 / データベース

研究実績の概要

研究分野の枠組みを越えた統合的HLA研究を展開し、総括班による調整・企画・広報・評価、研究支援活動のもと、平成26年度は以下の成果を得た。
A01では、椎名がHLA領域リシークエンシングによる高解像度HLAタイピング法を開発し、今西がHLA統合データベース「The HLA Information Resource (HLA-IR)」を構築し公開した。また、山本はHLAのアレル間で異なるDNAメチル化状態を同定し、その生理学的意義の解明を進めている。A02では、横山がA04笹月と連携し、スギ花粉症抗原Cryj1由来ペプチドとHLA-DP5分子の複合体立体構造の解明に成功し、ペプチドN末端がHLA・ペプチド複合体の集合様式を制御することを発見した。宮寺はA04徳永と連携し、自己免疫疾患発症におけるHLA分子ヘテロダイマーの安定性の意義を解明した。また西村はヘルパーT細胞とキラーT細胞の両者を誘導するペプチドワクチンの樹立に成功した。A03では、颯田がHLA-DRB1系統間でペプチド結合部位の非同義置換の置換率に多様性があることを明らかにした。A04では、徳永がナルコレプシーの新規感受性遺伝子座を同定するとともに、SNPによる高精度のHLA-imputation法を開発した。森島は非血縁者間骨髄移植におけるHLA-C、-DPB1ミスマッチの白血病再発抑制効果を解明し、水木はベーチェット病発症におけるHLA-B51とERAP遺伝子多型の相互作用を解明した。笹月は臨床情報の詳細な解析からグレーブス病においてHLA-DP5が抗Tg抗体、抗TPO抗体産生を抑制するという知見を得、DP5を介したグレーブス病発症の新規分子機序の解明を進めている。今後、これらの研究をさらに深化させるとともに、HLA統合データベースのさらなる向上、成果の社会への発信を推進し、HLA生成の進化学的謎、および予防・治療法のない難治性免疫疾患の解明とHLA分子標的治療法の開拓という二大課題の解明を目指す。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a Hashimoto thyroiditis susceptibility locus via a genome-wide comparison with Graves' disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oryoji D, Ueda S, Yamamoto K, Yoshimura Noh J, Okamura K, Noda M, Watanabe N, Yoshihara A, Ito K, Sasazuki T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 100 ページ: E319-E324
  • DOI: doi: 10.1210/jc.2014-3431.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] β2-glycoprotein I/ HLA class II complexes are novel autoantigens in antiphospholipid syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanimura K, Jin H, Suenaga T, Morikami S, Arase N, Kishida K, Hirayasu K, Kohyama M, Ebina Y, Yasuda S, Horita T, Takasugi K, Ohmura K, Yamamoto K, Katayama I, Sasazuki T, Lanier LL, Atsumi T, Yamada H, Arase H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 ページ: 2835-2844
  • DOI: doi: 10.1182/blood-2014-08-593624.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Biological significance of HLA locus matching in unrelated donor bone marrow transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morishima Y, Kashiwase K, Matsuo K, Azuma F, Morishima S, Onizuka M, Yabe T, Murata M, Doki N, Eto T, Mori T, Miyamura K, Sao H, Ichinohe T, Saji H, Kato S, Atsuta Y, Kawa K, Kodera Y, Sasazuki T; Japan Marrow Donor Program.
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 ページ: 1189-1197
  • DOI: doi:10.1182/blood-2014-10-604785.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cell-surface MHC density profiling reveals instability of autoimmunity-associated HLA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyadera H, Ohashi J, Lernmark Å, Kitamura T, Tokunaga K.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 125 ページ: 275-291
  • DOI: doi: 10.1172/JCI74961.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural Basis for the Specific Recognition of the Major Antigenic Peptide from the Japanese Cedar Pollen Allergen Cry j 1 by HLA-DP5. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kusano S, Kukimoto-Niino M, Satta Y, Ohsawa N, Uchikubo-Kamo T, Wakiyama M, Ikeda M, Terada T, Yamamoto K, Nishimura Y, Shirouzu M, Sasazuki T, Yokoyama S.
  • 雑誌名: J Mol Biol. 巻: 426 ページ: 3016-3027
  • DOI: doi:10.1016/j.jmb.2014.06.020.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [備考] 新学術領域「ＨＬＡ進化と疾病」
  • URL: http://dbhla.jp/HP_sinryoiki/
• [備考] The HLA Information Resource (HLA-IR)
  • URL: http://dbhla.jp/