糖鎖医薬実現を目指した糖鎖複合中分子の創製

2019 年度 実績報告書

• 研究領域: 反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製
• 研究課題/領域番号: 15H05836
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 深瀬 浩一 大阪大学, 理学研究科, 教授 (80192722)
• 研究分担者: 下山 敦史 大阪大学, 理学研究科, 助教 (90625055)
• 研究期間 (年度): 2015-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 中分子 / 反応集積 / 複合化 / 糖鎖合成 / ワクチン / リピドA

研究実績の概要

糖鎖は、感染、炎症、生体防御、がんなどの重要な生命現象に関与するが、構造が複雑でかつ多くの場合不均一であるために、分子構造に基づいた生物機能解明が大きな研究課題である。また近年、糖鎖は医薬品のターゲットとして重要視されているが、合成による量的供給が困難であるため、糖鎖医薬はほとんど実現されていない。本研究においては、反応集積化を利用して、糖鎖・複合糖質の高効率合成法を開発し、量的供給手法を確立する。また、申請者らは、合成糖鎖・複合糖質を用いて、それらが免疫アジュバント機能やがんターゲティング能を有することを見出している。本研究では、抗がん剤やワクチンを、糖鎖あるいは複合糖質と複合化することで、機能集積型中分子を創製した。さらには、反応集積技術と機能集積技術を統合することにより、高次生物機能分子の効率的大量合成手法を確立し、糖鎖医薬の実現を目指した。
本年度は次の2項目に関して，以下の実績を上げた．
(1)アジュバント複合化ワクチンを用いた効率的がんワクチン療法の検討：リピドA誘導体免疫アジュバントの問題点（炎症惹起作用）の克服が見込まれる共生菌由来リピドAに着目し、共生菌由来リピドAの単離・構造決定の後、これを合成し、詳細にその機能を評価した。その結果、このリピドAがアジュバントとして理想的な特性を持つことを明らかにした。加えて、自然免疫リガンドと抗原を共会合したワクチンが極めて効果的に抗体産生を誘導することも明らかにした。
(2)N-グリカンのライブラリ合成と時空間制御型ターゲティング分子の開発：N-グリカンのライブラリ合成を行った。複数のシアル酸含有N-グリカンの合成を達成し、世界初の4分枝シアリルN-グリカンの化学合成も達成した。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Naples Federico II/University of Milano-Bicocca(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: The University of Naples Federico II/University of Milano-Bicocca
• [国際共同研究] Spanish National Research Council(スペイン)
  • 国名: スペイン
  • 外国機関名: Spanish National Research Council
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide from Gut‐Associated Lymphoid‐Tissue‐Resident Alcaligenes faecalis : Complete Structure Determination and Chemical Synthesis of Its Lipid A (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimoyama Atsushi、Di Lorenzo Flaviana、Yamaura Haruki、Mizote Keisuke、Speciale Immacolata、Uto Tomoya、Masui Seiji、Sturiale Luisa、Garozzo Domenico、Hosomi Koji、Shibata Naoko、Kabayama Kazuya、Fujimoto Yukari、Silipo Alba、Kunisawa Jun、Kiyono Hiroshi、Molinaro Antonio、Fukase Koichi et al.
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1002/anie.202012374
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] α‐Emitting cancer therapy using 211 At‐AAMT targeting LAT1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneda‐Nakashima Kazuko、Zhang ZiJian、Manabe Yoshiyuki、Shimoyama Atsushi、Kabayama Kazuya、Watabe Tadashi、Kanai Yoshikatsu、Ooe Kazuhiro、Toyoshima Atsushi、Shirakami Yoshifumi、Yoshimura Takashi、Fukuda Mitsuhiro、Hatazawa Jun、Nakano Takashi、Fukase Koichi、Shinohara Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 1132～1140
  • DOI: 10.1111/cas.14761
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent Advances in the Chemical Biology of N-Glycans (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Asuka、Manabe Yoshiyuki、Fukase Koichi
  • 雑誌名: Molecules 巻: 26 ページ: 1040～1040
  • DOI: 10.3390/molecules26041040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Behavior of glycolylated sialoglycans in the binding pockets of murine and human CD22 (2021)
  • 著者名/発表者名: Di Carluccio Cristina、Forgione Rosa Ester、Montefiori Marco、Civera Monica、Sattin Sara、Smaldone Giovanni、Fukase K.、Manabe Y.、Crocker Paul R.、Molinaro Antonio、Marchetti Roberta、Silipo Alba
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 ページ: 101998～101998
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101998
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lymphoid Tissue-Resident Alcaligenes Establish an Intracellular Symbiotic Environment by Creating a Unique Energy Shift in Dendritic Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosomi Koji、Shibata Naoko、Shimoyama Atsushi、Uto Tomoya、Nagatake Takahiro、Tojima Yoko、Nishino Tomomi、Takeyama Haruko、Fukase Koichi、Kiyono Hiroshi、Kunisawa Jun
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 11 ページ: 561005
  • DOI: 10.3389/fmicb.2020.561005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemically Synthesized Alcaligenes Lipid A Shows a Potent and Safe Nasal Vaccine Adjuvant Activity for the Induction of Streptococcus pneumoniae-Specific IgA and Th17 Mediated Protective Immunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshii Ken、Hosomi Koji、Shimoyama Atsushi、Wang Yunru、Yamaura Haruki、Nagatake Takahiro、Suzuki Hidehiko、Lan Huangwenxian、Kiyono Hiroshi、Fukase Koichi、Kunisawa Jun
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 8 ページ: 1102
  • DOI: 10.3390/microorganisms8081102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adjuvant Activity of Synthetic Lipid A of Alcaligenes, a Gut-Associated Lymphoid Tissue-Resident Commensal Bacterium, to Augment Antigen-Specific IgG and Th17 Responses in Systemic Vaccine (2020)
  • 著者名/発表者名: Wang Yunru、Hosomi Koji、Shimoyama Atsushi、Yoshii Ken、Yamaura Haruki、Nagatake Takahiro、Nishino Tomomi、Kiyono Hiroshi、Fukase Koichi、Kunisawa Jun
  • 雑誌名: Vaccines 巻: 8 ページ: 395
  • DOI: 10.3390/vaccines8030395
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homeostatic and pathogenic roles of GM 3 ganglioside molecular species in TLR 4 signaling in obesity (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanoh Hirotaka、Nitta Takahiro、Go Shinji、Inamori Kei‐ichiro、Veillon Lucas、Nihei Wataru、Fujii Mayu、Kabayama Kazuya、Shimoyama Atsushi、Fukase Koichi、Ando Hiromune、Ishida Hideharu、Kiso Makoto、Prinetti Alessandro、Sonnino Sandro、Suzuki Akemi、Inokuchi Jin‐ichi et al.
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 39 ページ: e101732
  • DOI: 10.15252/embj.2019101732
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis of ABO blood group antigens and functional glycan display on the cell surface (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui Masato、Manabe Yoshiyuki、Kabayama Kazuya、Fukase Koichi
  • 雑誌名: Arkivoc 巻: 2021 ページ: 168～185
  • DOI: 10.24820/ark.5550190.p011.362
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent advances in self-adjuvanting glycoconjugate vaccines (2020)
  • 著者名/発表者名: Manabe Yoshiyuki、Chang Tsung-Che、Fukase Koichi
  • 雑誌名: Drug Discovery Today: Technologies 巻: 2020 ページ: 1
  • DOI: 10.1016/j.ddtec.2020.11.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concise and Reliable Syntheses of Glycodendrimers via Self-Activating Click Chemistry: A Robust Strategy for Mimicking Multivalent Glycan-Pathogen Interactions (2020)
  • 著者名/発表者名: Farabi Kindi、Manabe Yoshiyuki、Ichikawa Hiroaki、Miyake Shuto、Tsutsui Masato、Kabayama Kazuya、Yamaji Toshiyuki、Tanaka Katsunori、Hung Shang-Cheng、Fukase Koichi
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 85 ページ: 16014～16023
  • DOI: 10.1021/acs.joc.0c01547
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Total Syntheses of C60- and C100-Dolichols (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirao Kohtaro、Ono Risako、Manabe Yoshiyuki、Masui Seiji、Atomi Haruyuki、Fukase Koichi
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 85 ページ: 11549～11559
  • DOI: 10.1021/acs.joc.0c01327
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unveiling Molecular Recognition of Sialoglycans by Human Siglec-10 (2020)
  • 著者名/発表者名: Forgione Rosa Ester、Di Carluccio Cristina、Guzman-Caldentey Juan、Gaglione Rosa、Battista Filomena、Chiodo Fabrizio、Manabe Yoshiyuki、Arciello Angela、Del Vecchio Pompea、Fukase Koichi、Molinaro Antonio、Martin-Santamaria Sonsoles、Crocker Paul R.、Marchetti Roberta、Silipo Alba
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 ページ: 101231～101231
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101231
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Middle Molecular and Conjugation Strategies for Development of Bioactive Middle Molecules (2020)
  • 著者名/発表者名: Manabe Yoshiyuki、Shimoyama Atushi、Kabayama Kazuya、Fukase Koichi
  • 雑誌名: Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan 巻: 78 ページ: 527～537
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.78.527
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunological Evaluation of Co‐Assembling a Lipidated Peptide Antigen and Lipophilic Adjuvants: Self‐Adjuvanting Anti‐Breast‐Cancer Vaccine Candidates (2020)
  • 著者名/発表者名: Aiga Taku、Manabe Yoshiyuki、Ito Keita、Chang Tsung‐Che、Kabayama Kazuya、Ohshima Shino、Kametani Yoshie、Miura Ayane、Furukawa Hiroto、Inaba Hiroshi、Matsuura Kazunori、Fukase Koichi
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 59 ページ: 17705～17711
  • DOI: 10.1002/anie.202007999
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemically Synthesized TLR4 Ligands, Their Immunological Functions, and Potential as Vaccine Adjuvant (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimoyama Atsushi、Fukase Koichi
  • 雑誌名: Progress in Inflammation Research 巻: 87 ページ: 1～19
  • DOI: 10.1007/978-3-030-56319-6_1
  • 査読あり
• [学会発表] Synthetic Biology Approach for Elucidating the N-Glycan Functions (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Manabe
  • 学会等名: 4th A3 Young Scientist Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Siglecとの相互作用解析のためのシアル酸含有N-グリカンの合成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白川明日香、真鍋良幸、出村健太、増井誠二、深瀬浩一
  • 学会等名: 第101回日本化学会春季年会
• [学会発表] カゴ型ホウ素錯体によるフッ化糖を用いたグリコシル化反応の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 生長優香、笹谷祥大、真鍋良幸、角永悠一郎、小西彬仁、安田誠、深瀬浩一
  • 学会等名: 第101回日本化学会春季年会
• [学会発表] ドリコールの全合成および合成プローブを用いたドリコールの機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小野莉紗子，平尾宏太郎，真鍋良幸，梅川雄一，村田道雄，深瀬浩一
  • 学会等名: 第101回日本化学会春季年会
• [学会発表] 共会合型セルフアジュバンティング乳がんワクチンの合成と免疫機能評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤啓太，真鍋良幸，相賀拓，樺山一哉，大島志乃，亀谷美恵，古川寛人，稲葉央，松浦和則，深瀬浩一
  • 学会等名: 第101回日本化学会春季年会
• [学会発表] Synthetic study of N-glycan from hyperthermophilic archaeon Thermococcus kodakarensis (2021)
  • 著者名/発表者名: K. Hirao, Y. Manabe, I. Speciale, H. Atomi, A. Molinaro, C. De, Castro. K. Fukase
  • 学会等名: 第101回日本化学会春季年会
• [学会発表] Analysis of Membrane Protein Dynamics by Glycan-galectin Interaction Using Synthetic Glycan-displaying Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: 三浦彩音 ・樺山一哉 ・真鍋良幸・三宅秀斗・白川明日香・初村洋紀・山地俊之・鈴木健一・深瀬浩一
  • 学会等名: 東海大学マイクロ・ナノ啓発会
• [学会発表] Development of astatine-211 labeled gold nanoparticles for alpha nano-brachytherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Xuhao Huang, Hiroki Kato, Yuichiro Kadonaga, Atsushi Shimoyama, Kazuya Kabayama, Daisuke Katayama, Kazuhiro Ooe, Atsushi Toyoshima, Atsushi Shinohara, Koichi Fukase
  • 学会等名: CAMPUS Asia 2021 International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis and evaluation of astatine-211 labeled gold nanoparticles for alpha nano-brachytherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Xuhao Huang, Hiroki Kato, Yuichiro Kadonaga, Atsushi Shimoyama, Kazuya Kabayama, Daisuke Katayama, Kazuhiro Ooe, Atsushi Toyoshima, Atsushi Shinohara, Koichi Fukase
  • 学会等名: 第101回日本化学会春季年会
• [学会発表] 共生菌Alcaligenes faecalis由来リピドAライブラリーの合成およびその免疫調節機能 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山浦遼生、下山敦史、溝手啓介、細見晃司、國澤純、深瀬浩一
  • 学会等名: 第101回日本化学会春季年会
• [学会発表] 核医学治療を志向したα線放出核種標識抗体の創製と機能評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本 竜駒、樺山 一哉、兼田 加珠子、世良田 聡、仲 哲治、篠原 厚、深瀬 浩一
  • 学会等名: 第101回日本化学会春季年会
• [学会発表] Synthesis and functions of monophosphoryl Alcaligenes faecalis lipid As (2021)
  • 著者名/発表者名: Davie Kenneth, Haruki Yamaura, Atsushi Shimoyama, Koichi Fukase
  • 学会等名: 第101回日本化学会春季年会
• [学会発表] Development of highly functionalized lipid A for self-adjuvanting vaccines (2021)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Yamanaka, Atsushi Shimoyama, Koichi Fukase
  • 学会等名: 第101回日本化学会春季年会
• [学会発表] 細菌特有構造に着目したコアオリゴ糖部分構造の化学合成と機能評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松田彩那，宇戸智哉，下山敦史，深瀬浩一
  • 学会等名: 第101回日本化学会春季年会
• [学会発表] Analysis of Membrane Protein Dynamics by Glycan-galectin Interaction Using Synthetic Glycan-displaying Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Ayane Miura, Syuto Miyake, Kazuya Kabayama, Yoshiyuki Manabe, Asuka Shirakawa, Hiroki Syomura, Toshiyuki Yamaji, Kenichi Suzuki, Koichi Fukase
  • 学会等名: Academia Sinica-Osaka University Symposium 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Immunological Evaluation of Conjugate/Co-Assembly of Peptide Antigen and Adjuvant as Self-adjuvanting Anti-breast Cancer Candidates (2020)
  • 著者名/発表者名: Keita Ito, Yoshiyuki Manabe, Taku Aiga, Tsung-Che Chang, Kazuya Kabayama, Shino Ohshima, Yoshie Kametani, Hiroto Furukawa, Hiroshi Inaba, Kazunori Matsuura, and Koichi Fukase
  • 学会等名: 第57回ペプチド討論会
• [学会発表] Siglecとの相互作用解明を目指した重水素標識シアル酸含有N-グリカンの合成研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 白川明日香、真鍋良幸、出村健太、増井誠二、深瀬浩一
  • 学会等名: 第10回CSJ化学フェスタ
• [学会発表] コアフコースの機能制御を目指したFUT8阻害剤の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳原 茉由、高倉 陽平、真鍋 良幸、深瀬 浩一
  • 学会等名: 第10回CSJ化学フェスタ
• [学会発表] コアフコース含有N-グリカンの機能解明・制御を目指したケミカルバイオロジー (2020)
  • 著者名/発表者名: 真鍋 良幸，Roberta Marchetti，武部 智之，笠原 里実，高倉 陽平，二瓶 渉，田中 克典，樺山 一哉， Fabrizio Chiodo，花島 慎弥，鎌田 佳宏，三善 英知， Hari Prasad Dulal，山口 芳樹，安達 禎之，大野 尚仁，田中 浩士， Alba Silipo， Antonio Molinaro，深瀬 浩一
  • 学会等名: 第62回天然有機化合物討論会
• [学会発表] アジュバント-抗原複合体の創製を目指した高次機能化リピドAの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山中優介、下山敦史 、深瀬浩一
  • 学会等名: 第10回CSJ化学フェスタ
• [学会発表] Campylobacter jejuni 由来リピドAの系統的合成と機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤江駿成・中川翔・松浦良史・下山敦史・深瀬浩一
  • 学会等名: 第10回CSJ化学フェスタ
• [学会発表] 腸管免疫組織共生菌リピドAライブラリーの合成とTLR4-MD2受容体機能制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山浦遼生、下山敦史、溝手啓介、深瀬浩一
  • 学会等名: 第10回CSJ化学フェスタ
• [学会発表] α線核種標識抗体の創製と機能評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 東 茉由、樺山 一哉、角永 悠一郎、後藤 浩太朗、月村 亘、松田 昭生、水野 真盛、深瀬 浩一
  • 学会等名: 第10回CSJ化学フェスタ
• [学会発表] 寄生・共生箘由来リポ多糖部分構造の化学合成と免疫調節機能の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 下山敦史、山浦遼生、宇戸智哉、細見晃司、Di Lorenzo Flaviana, 藤本ゆかり、Molinaro Antonio、清野 宏、國澤 純、深瀬浩一
  • 学会等名: 第14回バイオ関連化学シンポジウム
• [備考] 深瀬研究室ホームページ
  • URL: http://www.chem.sci.osaka-u.ac.jp/lab/fukase/
• [産業財産権] At-211アスタチン標識金ナノ粒子の局所投与による悪性腫瘍増殖抑制 (2021)
  • 発明者名: 加藤弘樹、深瀬浩一、樺山一哉、下山敦史、角永悠一郎ら
  • 権利者名: 加藤弘樹、深瀬浩一、樺山一哉、下山敦史、角永悠一郎ら
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-022612
• [産業財産権] 金ナノ粒子含有医薬 (2020)
  • 発明者名: 加藤弘樹、深瀬浩一、樺山一哉、下山敦史、角永悠一郎ら
  • 権利者名: 加藤弘樹、深瀬浩一、樺山一哉、下山敦史、角永悠一郎ら
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-86250