| 研究領域 | 非線形発振現象を基盤としたヒューマンネイチャーの理解 |
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| 研究課題/領域番号 |
15H05874
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
池田 昭夫 京都大学, 医学研究科, 特定教授 (90212761)
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| 研究分担者 |
松本 理器 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00378754)
長峯 隆 札幌医科大学, 医学部, 教授 (10231490)
小林 勝弘 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (60273984)
國枝 武治 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (60609931)
菊池 隆幸 京都大学, 医学研究科, 助教 (40625084)
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| 研究期間 (年度) |
2015-06-29 – 2020-03-31
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| キーワード | 脳・神経 / 神経科学 / 脳神経疾患 / 複雑系工学 / てんかん / 能動的DC電位 |
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| 研究実績の概要 |
病的大脳皮質領野レベルでは、1)能動的と受動的DC電位の概念を確立して、急性発作と慢性てんかん病態機構の違いを明らかにした、2)DC電位とHFOの相互作用について、患者および動物データで実証した（論文執筆中）。３）てんかん外科標本で、能動的DC電位の発現にアストロサイトのKir4.1の発現低下を世界で初めて明らかにし、グリアの直接関与を示した（国際学会発表、論文執筆中）。４）発作間欠期Red slowの新概念を実証し、発作への遷移解明が進んだ(論文発表済み)。５）開発したDC電位とHFOの相互関連検出プログラムで、記録と解析指針を作成し（論文発表）、多施設共同研究を終了してDC電位の重要性を証明した（国際学会発表、論文執筆中）。６）異なる手法での数理モデル研究がB班との共同研究で進行した（論文執筆中）。
皮質の高周波の振動現象に関して、1)運動関連の皮質脳波の多層的脳律動解析による脳機能マッピング手法を考案した（論文2報発表）。 2) 皮質単発電気刺激の手法を用いて、睡眠期の前頭・頭頂葉間/内における皮質結合性の変化から睡眠の脳内ネッットワーク結合性の動的変化を明らかにした(論文発表)。3) 呼称課題下の皮質脳波の重回帰解析の重み付け情報を用いたコヒーレンス解析により言語ネットワークの結合動態を明らかにした（国際学会発表）。
時相的振動解析から、ヒト脳の発達段階の小児てんかん患者で、専ら頭皮記録の病的HFO検出を継続し、新規手法である頭皮上HFOを用いて、ミオクロニー発作、睡眠中の小児てんかん脳症の病的意義と発作発生機序を明らかにした(論文発表)。
外的な律動制御法として、焦点への皮質電気刺激の臨床応用として、50 Hz電気刺激がてんかん関連の広域周波数帯域脳活動を抑制し、棘波を減らすことを明らかにした（論文執筆中）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
ニューロンとグリアを主なプレーヤーとした、wide-band EEGを表現型とする大脳において、1Hz未満のDC電位・超低周波活動と150Hz以上のHFOが相互連関して、てんかん発作の過剰異常興奮、正常高次脳機能、発達脳での作動原理の相違と共通性を、実証データとモデル検証の両方法論より明らかにできる状況が整った。具体的には、以下の通りである。
てんかん病態において、急性発作と慢性てんかん発作の発現機構を、1) 能動的および受動的DC電位の概念、2)DC電位とHFOの相互作用とてんかん原性の関連をヒト皮質脳波および動物データについて実証できており、今後論文にまとめていく。３）局所神経回路レベルでは、てんかんモデル動物（常染色体優性外側側頭葉てんかんモデルラット）のてんかん発症過程にはグリア細胞のカリウム緩衝機能の障害があることを免疫組織化学的にも明らかにし論文発表した。４）Red slowの新概念（低周波数と高周波数の振動現象が発作時のみならず発作間欠期においても密接に関わる）を実証でき、発作への遷移解明へ解析が進んだ。 ５）B班と共同での数理解析が多方面で進行した。たとえば、病的と生理的振動現象の異周波数間の情報伝達の方向性を明らかにするため、移動エントロピーの解析や、振動子を用いた数理モデル解析を行い、理論データと実データ比較を継続している。発作時の数理モデルの構築が進行した。
時相的な観点から、1)発達段階の小児てんかん患者で、頭皮記録からのHFOの解析をいう新規手法がほぼ確立されたことで、てんかん性脳症のHFOと徐波の位相連関や、発作発生機序との関連を解析した。2) 慢性硬膜下電極記録から、物品・文字の視覚刺激に対して振動現象を記録観察できた。
内的・外的律動制御の作動原理の解明に関しては、50 Hz電気刺激が広周波数帯域の脳活動を抑制することを初めて明らかにできた。
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| 今後の研究の推進方策 |
最終年度として、ニューロンとグリアを主なプレーヤーとした、wide-band EEGを表現型とする大脳において、1Hz未満のDC電位・超低周波活動と150Hz以上のHFOが相互連関して、てんかん発作の過剰異常興奮、正常高次脳機能、発達脳での、作動原理の相違と共通性を、実証データとモデル検証の両方法論より、明らかにする。
大脳皮質領野レベルでは、1)発作時の能動的と受動的DC電位を実データとモデル解析の両者からの検証をさらに進める。2)皮質脳波の低周波数と高周波数の振動現象の出現様式・相互作用の観点から、発作間欠期からてんかん発作への遷移の動態をさらに確認する。皮質領域間レベルでは、1)てんかんバイオマーカーとしての刺激誘発性HFOを検証する。2)ヒトてんかん焦点における興奮・抑制変容機構の解明を目指す。B班と連携し、上記の振動現象の数理モデル構築を継続、論文にまとめる。1)てんかん発作時のHFOとDC電位を含めて表現できるモデル方程式を導出し、既に得られた数理マーカー候補の検証を進める。2)高次脳機能遂行下のコヒーレンス解析手法を用いた重回帰解析から機能領域間の結合動態につき症例を蓄積し論文にまとめる
時相的な観点から、1)ヒト脳の発達段階のてんかん性脳症で、頭皮上HFOを主体とし、１）頭蓋内脳波記録のHFOとてんかん性脳症発現機構の関連を解明する。2) 結節性硬化症の病的HFOの年齢的変化と病状の変容の関連から、神経ネットワークを病的HFOが阻害する過程を明らかにする。3)病的HFO発生機構の解明に、イオンチャネルの遺伝子変異モデル動物と神経ネットワークのシミュレーションを用いた研究を継続する。
外的な律動制御に関して、C班と連携し局所とネットワークレベルの生理的および病的振動の変容を、動物記録にて、生理機能（運動やてんかん病態）と関連させて解析する。
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