リポクオリティが制御する膜マイクロドメインの動態と機能

2019 年度 実績報告書

• 研究領域: 脂質クオリティが解き明かす生命現象
• 研究課題/領域番号: 15H05903
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 反町 典子 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 分子炎症制御プロジェクト長 (30217468)
• 研究分担者: 田口 友彦 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (10300881)
• 研究期間 (年度): 2015-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 脂質膜ドメイン / スフィンゴ脂質 / マクロファージ / 好中球 / 炎症

研究実績の概要

反町らは、昨年度に引き続き好中球のケモタキシスにおけるスフィンゴ脂質膜ドメインの機能解析の論文化を進めるとともに、マクロファージの貪食におけるスフィンゴ脂質膜ドメインについて解析を行った。その結果、Ly49Qがマクロファージのマクロピノサイトーシスに必須の役割を果たすこと、Ly49Qに依存して構築されるスフィンゴミエリン（SM）、コレステロール、GM1が濃縮する膜脂質ドメインが、マクロピノサイトーシスに際してのアクチンリモデリングに重要であること、これら脂質ドメインはLy49Qとともに分泌リソソームに局在し、マクロピノサイトーシスに伴う開口放出を制御することによって、膜容量の増大と貪食取り込みを媒介していることが強く示唆される結果を得た。
分担研究者の田口らは、自然免疫分子STINGの機能とSM膜ドメインとの機能連関について解析を進めた。STINGは細胞質に存在するキナーゼTBK1を膜上にリクルートし自己リン酸化を引きおこすことでTBK1を活性化し、自然免疫シグナルを発動する足場タンパク質と考えられている。TBK1/SM/種々のゴルジ体局在タンパク質の同時可視化実験を行ったところ、(1) TBK1がリクルートされる場所がSMが濃縮して存在するトランスゴルジネットワークであること、(2) STINGのパルミトイル修飾阻害によって、TBK1のゴルジ体へのリクルートが抑制されることを見出した。よって、本年度は、SMを含有するゴルジ体細胞質側脂質領域は、パルミトイル修飾化STINGの性状を変化させ、細胞質タンパク質TBK1のリクルートを促進する領域であることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ミシガン大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ミシガン大学
• [国際共同研究] Yeungnam大学(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Yeungnam大学
• [国際共同研究] University of California San Francisco(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California San Francisco
• [国際共同研究] Aarhus University(デンマーク)
  • 国名: デンマーク
  • 外国機関名: Aarhus University
• [雑誌論文] Cullin-3/KCTD10 E3 complex is essential for Rac1 activation through RhoB degradation in human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami, A., Maekawa, M., Kawai, K., Nakayama, J., Araki, N., Semba, K., Taguchi, T., Kamei, Y., Takada, Y., and Higashiyama, S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 110 ページ: 650-661
  • DOI: 10.1111/cas.13899
  • 査読あり
• [雑誌論文] FAM48A mediates compensatory autophagy induced by proteasome impairment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Arata, Y., Watanabe, A., Motosugi, R., Iemura, S. I., Natsume, T., Mukai, K., Taguchi, T., Hirayama, S., Hamazaki, J., and Murata, S.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 24 ページ: 559-568
  • DOI: 10.1111/gtc.12708
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type I interferon limits mast cell-mediated anaphylaxis by controlling secretory granule homeostasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Shimabukuro-Demoto S, Tsutsui H, Toyama-Sorimachi N.*
  • 雑誌名: PLOS Biology 巻: 17 ページ: e3000530
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.3000530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SLAMF7 promotes the growth of myeloma cells via homophilic interaction with surface SLAMF7 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Hori M, Iha H, Toyama-Sorimachi N, Hagiwara S, Kuroda Y, Koyama D, Izumi T, Yasui H, Suzuki A, Furukawa Y
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 34 ページ: 180-195
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0525-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] オルガネラを基軸とした炎症制御機構の理解と疾患治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 反町典子、Nguyen Tien Dat、小林俊彦
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 72 ページ: 313-321
• [雑誌論文] Innate Immunity Signalling and Membrane Trafficking (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Taguchi, Kojiro Mukai
  • 雑誌名: Curr Opin Cell Biol 巻: 59 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.ceb.2019.02.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] STING Palmitoylation as a Therapeutic Target (2019)
  • 著者名/発表者名: Hansen AL, Mukai K, Schopfer FJ, Taguchi T, Holm CK.
  • 雑誌名: Cell Mol Immunol. 巻: 16 ページ: 236-241
  • DOI: 10.1038/s41423-019-0205-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Predominant localization of phosphatidylserine at the cytoplasmic leaflet of the ER, and its TMEM16K-dependent redistribution. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuji, T., Cheng, J., Tatematsu, T., Ebata, A., Kamikawa, H., Fujita, A., Gyobu, S., Segawa, K., Arai, H., Taguchi, T., Nagata, S., and Fujimoto, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 巻: 116 ページ: 13368-13373
  • DOI: 10.1073/pnas.1822025116
  • 査読あり
• [学会発表] 自然免疫分子STINGの活性化を支えるコルジ体脂質ドメイン (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口友彦、向井康治朗
  • 学会等名: 第61回日本脂質生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] 自然免疫分子STINGの活性を厳密に制御する細胞内物質輸送 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口友彦、向井康治朗
  • 学会等名: 2019年生理学研究所研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 自然免疫分子STINGの活性化分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 向井康治朗、仁木隆裕、新井洋由、田口友彦
  • 学会等名: 第92回生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Indication of the involvement of a Golgi sphingomyelin-enriched domain in the inntate immunity signalling (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Taguchi
  • 学会等名: GLYCO25th
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cis-interaction between NK receptor and MHC class I mediates bulk phagocytosis in macrophages. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyama-Sorimachi, N. Tomochiko Taguchi
  • 学会等名: The 48th Annual meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Unique role of an oligopeptide transporter SLC15A3 in the lung inflammation and resolution (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Nguyen-Tien D., Toyama-Sorimachi N
  • 学会等名: The 48th Annual meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] SLC15A3 inhibits autophagy in macrophages and dendritic cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Nguyen-Tien D., Kobayashi T., Dohmae N., Taguchi T., Toyama-Sorimachi, N.
  • 学会等名: The 48th Annual meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Sphingolipid microdomains in innate immune cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Toyama-Sorimachi.
  • 学会等名: 2nd International Conference on LipoQuality 2019 (60th ICBL Satellite Symposium）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エンドリソソームに依存した炎症制御ー疾患横断的治療標的の探索に向けてー (2019)
  • 著者名/発表者名: 反町典子
  • 学会等名: 免疫サマースクール2019 in 愛媛
  • 招待講演
• [図書] The Lipid (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口友彦
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 978-4-7792-2321-1
• [備考] 藤本先生との共同研究成果(PNAS)発表
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2019/06/press20190617-02-sekizui.html
• [備考] 国立国際医療研究センター研究所分子炎症制御プロジェクトHP
  • URL: http://square.umin.ac.jp/Sori_Lab/index.html