リポクオリティを認識する受容体分子機構

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: 脂質クオリティが解き明かす生命現象
• 研究課題/領域番号: 15H05904
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 横溝 岳彦 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60302840)
• 研究分担者: 小林 雄一 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (90153650)
• 研究期間 (年度): 2015-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 脂肪酸 / 免疫細胞 / 抗炎症性脂質

研究実績の概要

a)T細胞Th0/1/2/17分化と細胞膜脂質の組成変化：B6マウスの脾臓とリンパ節より細胞浮遊液を作製し、TER119、pan-NK、CD8α、CD11b、CD11c、B220、CD25抗体でdepletionを行い、CD4陽性細胞を単離した。これらをプレートに固相化した抗CD3抗体と抗CD28抗体で4日間刺激し、Th0分化を行った。同様に、既に確立されている培養条件・サイトカイン添加でTh1/2/17/Tregにも分化を行った。これらの細胞を溶解して脂質を抽出し、質量分析計を用いて細胞膜リン脂質、遊離脂肪酸などの脂質総合解析を行った。T細胞サブセットの間でリン脂質や中性脂質の脂肪酸長や不飽和度(リポクオリティ)に大きな違いが観察された。
b)全身麻酔薬プロポフォールの抗炎症作用の解析：古くから全身麻酔薬に抗炎症作用があることは以前より知られていたが、そのメカニズムは不明であった。Boston小児病院麻酔科のDr. Koichi Yukiとの国際共同研究で、全身麻酔薬であるプロポフォールが、5-リポキシゲナーゼに直接結合し、炎症性の脂質メディエーターであるロイコトリエン産生を抑制することを見いだした。さらに分子モデリングを行い、部位特異的変異導入実験をおこなってプロポフォールと相互作用する5-リポキシゲナーゼのアミノ酸を特定した(Okuno, Faseb J, 2017)。
合成展開としては、炎症に関連する生理活性の強い不飽和脂肪酸代謝産物のうち、レゾルビンD5、14, 21-ジヒドロキシ-DHA、12-HHT,12-HHD、12-HHTE、EPAの17,18-エポキシ体の合成法を開発した。1,2-ジオール系代謝産物の合成研究を手がけた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ほぼ申請書の平成28年度に記載した通りに研究が遂行できているため。

今後の研究の推進方策

申請書の平成29年度に記載した通りに研究を遂行する。特に、T細胞サブセット間のリポクオリティ変化をもたらすことが予想される、脂肪酸伸張酵素や不飽和化酵素の発現変化に注目した解析を行う。また、プロポフォール以外の全身麻酔薬が脂質代謝に与える影響についても研究を行う予定である。

研究成果

• [国際共同研究] ハーバード大学/Boston小児病院/the University of Texas(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ハーバード大学/Boston小児病院/the University of Texas
• [雑誌論文] Inhibition of Leukotriene B4 Action Mitigates Intracerebral Hemorrhage-Associated Pathological Events in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Hijioka, M., Anan, J., Ishibashi, H., Kurauchi, Y., Hisatsune, A., Seki, T., Koga, T., Yokomizo, T., Shimizu, T. and Katsuki, H.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 360 ページ: 399-406
  • DOI: 10.1124/jpet.116.238824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged exposure to volatile anesthetic isoflurane worsens the outcome of polymicrobial abdominal sepsis (2017)
  • 著者名/発表者名: Koutsogiannaki, S., Schaefers, M. M., Okuno, T., Ohba, M., Yokomizo, T., Priebe, G. P., DiNardo, J. A., Sulpicio, S. G. and Yuki, K.
  • 雑誌名: Toxicol Sci 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfw261
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intravenous anesthetic propofol binds to 5-lipoxygenase and attenuates leukotriene B4 production (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuno, T., Koutsogiannaki, S., Ohba, M., Chamberlain, M., Bu, W., Lin, F. Y., Eckenhoff, R. G., Yokomizo, T. and Yuki, K.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 31 ページ: 1584-94
  • DOI: 10.1096/fj.201601095R
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 皮膚保護作用を有する脂質メディエーター12-HHT (2017)
  • 著者名/発表者名: 石井由美子, 劉珉, 佐伯和子、横溝岳彦
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 67 ページ: 106-114
• [雑誌論文] he leukotriene B4 receptor BLT2 protects barrier function via actin polymerization with phosphorylation of myosin phosphatase target subunit 1 in human keratinocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Chiba, T., Nakahara, T., Hashimoto-Hachiya, A., Yokomizo, T., Uchi, H. and Furue, M.
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 25 ページ: 532-6
  • DOI: 10.1111/exd.12976
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of leukotriene B4 receptor 1 signaling by receptor for advanced glycation end products (RAGE) (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiki, T., Koga, T., Okuno, T., Saeki, K., Yamamoto, Y., Yamamoto, H., Sakaguchi, M. and Yokomizo, T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 30 ページ: 1811-22
  • DOI: 10.1096/fj.201500117
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Receptor for Advanced Glycation End Products Regulates Leukotriene B4 Receptor 1 Signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiki, T., Koga, T. and Yokomizo, T.
  • 雑誌名: DNA Cell Biol 巻: 35 ページ: 747-750
  • DOI: 10.1089/dna.2016.3552
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BLT1 signalling protects the liver against acetaminophen hepatotoxicity by preventing excessive accumulation of hepatic neutrophils (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojo, K., Ito, Y., Eshima, K., Nishizawa, N., Ohkubo, H., Yokomizo, T., Shimizu, T., Watanabe, M. and Majima, M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 29650
  • DOI: 10.1038/srep29650
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD10-Equipped Melanoma Cells Acquire Highly Potent Tumorigenic Activity: A Plausible Explanation of Their Significance for a Poor Prognosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Oba, J., Nakahara, T., Hashimoto-Hachiya, A., Liu, M., Abe, T., Hagihara, A., Yokomizo, T. and Furue, M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0149285
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0149285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor type 2 protects against pneumolysin-dependent acute lung injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu, M., Koga, T., Ishimori, A., Saeki, K., Ishii, Y., Taketomi, Y., Ohba, M., Jo-Watanabe, A., Okuno, T., Harada, N., Harayama, T., Shindou, H., Li, J. D., Murakami, M., Hoka, S. and Yokomizo, T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 34560
  • DOI: 10.1038/srep34560
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Integrative genomic and proteomic analyses identifies glycerol-3-phosphate acyltransferase as a target of low-dose ionizing radiation in EBV infected-B cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Tabe, Y., Hatanaka, Y., Nakashiro, M., Sekihara, K., Yamamoto, S., Matsushita, H., Kazuno, S., Fujimura, T., Ikegami, T., Nakanaga, K., Matsumoto, H., Ueno, T., Aoki, J., Yokomizo, T., Konopleva, M., Andreeff, M., Miida, T., Iwabuchi, K. and Sasai, K.
  • 雑誌名: Int J Radiat Biol 巻: 92 ページ: 24-34
  • DOI: 10.3109/09553002.2015.1106021
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A synthetic leukotriene B4 receptor type 2 agonist accelerates the cutaneous wound healing process in diabetic rats by indirect stimulation of fibroblasts and direct stimulation of keratinocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Luo, L., Tanaka, R., Kanazawa, S., Lu, F., Hayashi, A., Yokomizo, T. and Mizuno, H.
  • 雑誌名: J Diabetes Complications 巻: 31 ページ: 13-20
  • DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2016.09.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] 古くて新しい脂質メディエーター・12-ヒドロキシヘプタデカトリエン酸の生理作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 67 ページ: 232-236
• [雑誌論文] 微量サンプル中の微量脂質を定量化する驚異の質量分析技術 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 雑誌名: LiSA 巻: 23 ページ: 1179-88
• [雑誌論文] 「脂質マシナリー」研究 脂質メディエーターの最新の研究成果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 雑誌名: 腎臓内科・泌尿器科 巻: 4 ページ: 610-17
• [学会発表] Protective roles of 12-hydroxyheptadecatrienoic acid/BLT2 in acute lung injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu, M, Koga, T, Saeki, K, Ohba, M, Okuno, T and Yokomizo, T
  • 学会等名: Keystone Symposium, Lipidomics and Bioactive Lipids in Metabolism and Disease
  • 発表場所: Granlibakken Tahoe
  • 年月日: 2017-02-26 – 2017-03-03
  • 国際学会
• [学会発表] 皮膚バリア機能を維持する生理活性脂質12-HHT (2016)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 学会等名: 第9回セラミド研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-27 – 2016-10-28
  • 招待講演
• [学会発表] 上皮創傷治癒を促進する生理活性脂質の同定とその応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 学会等名: 第1回Ocular Surface & Glaucoma Seminar
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-21 – 2016-10-21
  • 招待講演
• [学会発表] HMGB1及びLPSに誘導される炎症を抑制する新規低分子化合物の創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中島槙吾, 玉田賢弥, 佐藤聡, 吉森篤史, 市木貴子, 佐々木文之, 横溝岳彦、田沼靖一
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] RAGEはロイコトリエンB4第一受容体BLT1と機能的に相互作用する (2016)
  • 著者名/発表者名: 市木貴子, 古賀友紹, 奥野利明, 佐伯和子, 阪口政清, 山本靖彦、横溝岳彦
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] N-アシルリン脂質代謝酵素ABHD4の生化学的解析および脂質解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 李賢哲, ベンジャミン, クラヴァット、横溝岳彦
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] HMGB1/RAGE相互作用を阻害する新規低分子化合物の創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 玉田賢弥, 中島槙吾, 佐藤聡, 吉森篤史, 市木貴子, 佐々木文之, 横溝岳彦, 鈴木雄祐, 渡邊伸央, 井上茂亮、田沼靖一
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] The roles of 12-hydroxyheptadecatrienoic acid/BLT2 axis in skin (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu, M, Koga, T, Saeki, K, Okuno, T and Yokomizo, T
  • 学会等名: 57th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 発表場所: Chamonix-Mont-Blanc, France
  • 年月日: 2016-09-04 – 2016-09-08
  • 国際学会
• [学会発表] ロイコトリエン受容体と皮膚機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 学会等名: 第31回日本乾癬学会 教育講演
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2016-09-02 – 2016-09-02
  • 招待講演
• [学会発表] 12-hydroxyheptadecatrienoic acid (12-HHT) as a novel lipid mediator (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo, T, Y, Ishii, Shimegatsu, M, Saeki, K and Okuno, T
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 2016-06-09 – 2016-06-10
• [学会発表] 持久的運動トレーニングおよび高脂肪食餌負荷が骨格筋のリン脂質分子種濃度に及ぼす影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川西範明, 高木香奈, 李賢哲, 奥野, 利明, 横溝岳彦、町田修一
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 2016-06-09 – 2016-06-10
• [学会発表] A synthetic BLT2 agonist accelerates impaired wound healing by enhancing keratinocyte migration and fibroblast proliferation in diabetic rat (2016)
  • 著者名/発表者名: Luo, L, Tanaka, R, Lu, F, Kanazawa, S, Yokomizo, T and Mizuno, H
  • 学会等名: Joint meeting of American association of plastic surgeons and plastic surgery research council
  • 発表場所: New York
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-22
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of leukotriene B4 receptor type 2 on skin barrier function and wound healing (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo, T
  • 学会等名: 2016 Korea-Japan Bioactive Lipid Joint Symposium
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2016-05-11 – 2016-05-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Receptor for advanced glycation endproducts modulates leukotriene B4 receptor 1 signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiki, T, Koga, T, Okuno, T, Saeki, K, Yamamoto, Y, Sakaguchi, M and Yokomizo, T
  • 学会等名: ASBMB meeting
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-04-02 – 2016-04-06
  • 国際学会
• [学会発表] Generation of chimeric high-affinity monoclonal antibody for FLAG tag (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, K, Sasaki, F, Ueno, A, Okuno, T, Koga, T and Yokomizo, T
  • 学会等名: ASBMB meeting
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-04-02 – 2016-04-06
  • 国際学会
• [学会発表] BLT2 receptor protects against lethal acute lung injury induced by a pneumococcal toxin pneumolysin (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu, M, Koga, T, Saeki, K, Okuno, T and Yokomizo, T
  • 学会等名: ASBMB meeting
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-04-02 – 2016-04-06
  • 国際学会
• [備考] 順天堂大学医学部生化学第一講座
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/
• [備考] 新学術領域リポクオリティホームページ
  • URL: https://sites.google.com/site/lipoqualityjpn/