リポクオリティ異常に起因する疾患の同定とその分子機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 脂質クオリティが解き明かす生命現象
• 研究課題/領域番号: 15H05905
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 杉本 幸彦 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (80243038)
• 研究分担者: 村上 誠 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (60276607)
• 研究期間 (年度): 2015-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: プロスタグランジン / ホスホリパーゼA2 / プロスタノイド受容体 / 脂質メディエーター / 疾患マーカー

研究実績の概要

プロスタグランジン(PG)は、GPCR受容体を介して多彩な疾患の発症に関与するが、各受容体のω3/ω6系PGリポクオリティ応答性は不明である。一方、ホスホリパーゼA2 (PLA2)は脂質代謝の初発酵素であるが、各PLA2欠損は内因性リポクオリティ異常と疾患様の表現型を示す。本研究では、研究代表者と研究分担者が得意とするPLA2と受容体が関与する疾患を解析し、リポクオリティ-受容体-疾患連関の解明と疾患発症の分子機構の解明を目指す。本年度までには、以下の成果を得た。
(1) ヒトEP4受容体の立体構造を認識しPGE2結合を阻害するモノクローナル抗体を「結晶化リガンド」として用いることで、EP4-抗体複合体を結晶化し、立体構造を解明した。その結果、EP4受容体は、リガンド結合ポケットの細胞外への開口部に蓋をされ、PGE2は脂質二重層側に開口した小孔からアクセスすること、EP4拮抗剤のカルボン酸がリガンドアクセス小孔に直接結合することが判明した。本立体構造を基盤とし、今後は各PG受容体が3系列PG内のω3二重結合を認識しているかの解明が期待される。(2) PGE2-EP4受容体シグナルが心筋のリプログラミングを促進することを見出した。(3) リポクオリティの違いを認識する特定のPG受容体が、慢性肺疾患や子宮内膜症に関わることを見出した。(4) 脂肪分解酵素(ATGL, PNPLA2/iPLA2ζ；TGリパーゼ）によってトリグリセリドから遊離したアラキドン酸を基に産生されたPGE2が、脂肪細胞のEP4受容体を介して生理的な脂肪分解を促進することを見出し、本EP4受容体経路がヒトでも機能する可能性を示唆する結果をえた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究代表者、研究分担者ともに、本領域の目標である「リポクオリティ」を意識した脂質メディエーターと疾患に関する研究を展開し、着実に成果を挙げている。また本研究課題はもちろん、領域内の他の班員とともに有機的連携を構築し、相互の研究体制を築きつつあることからも、概ね順調に進展していると判断される。

今後の研究の推進方策

本領域内の相互支援により、熊本地震からの復興が進み、本課題で導入した質量分析機がフル回転してリポクオリティ解析に威力を発揮している。引き続き、各質量分析センターを核として、領域内の有機的な連携を図ることで、領域全体の研究を推進していきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Competition for mitogens regulates spermatogenic stem cell homeostasis in an open niche. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitadate, Y., J_rg, D.J., Tokue, M., Maruyama, A., Ichikawa, R., Tsuchiya, S., Segi-Nishida, E., Nakagawa, T., Uchida, A., Kimura-Yoshida, C., Mizuno, S., Sugiyama, F., Azami, T., Ema, M., Noda, C., Kobayashi, S., Matsuo, I., Kanai, Y., Nagasawa, T., Sugimoto, Y., Takahashi, S., Simons, B.D., and Yoshida, S.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 24 ページ: 79-92
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.11.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular mechanisms underlying prostaglandin E2-exacerbated inflammation and immune diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuge K, Inazumi T, Shimamoto A, Sugimoto Y.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 印刷中 ページ: ー
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of cyclooxygenase-2/prostaglandin E2/prostaglandin E receptor 4 signaling in cardiac reprogramming. (2019)
  • 著者名/発表者名: Muraoka N, Nara K, Tamura F, Kojima H, Yamakawa H, Sadahiro T, Miyamoto K, Isomi M, Haginiwa S, Tani H, Kurotsu S, Osakabe R, Torii S, Shimizu S, Okano H, Sugimoto Y, Fukuda K, Ieda M.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 ページ: 674
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08626-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ligand binding to human prostaglandin E receptor EP4 at the lipid-bilayer interface. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Morimoto K, Suno R, Horita S, Yamashita K, Hirata K, Sekiguchi Y, Yasuda S, Shiroishi M, Shimizu T, Inazumi, T., Tsuge K, Yoshida S, Sugimoto Y, Nomura N, Sato M, Hirokawa T, Kinoshita, M., Murata T, Takayama K, Yamamoto M, Narumiya S, Iwata S, Kobayashi T.
  • 雑誌名: Nat Chem Biol 巻: 15 ページ: 18-26
  • DOI: 10.1038/s41589-018-0131-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel functions of Phospholipase A2s: Overview. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami M.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol?Lipids. 巻: 1864 ページ: 763-765
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2019.02.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Group IID, IIE, IIF and III secreted phospholipase A2s. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Miki Y, Sato H, Murase R, Taketomi Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol?Lipids. 巻: 1864 ページ: 803-818
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2018.08.014.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of PNPLA1 in w-O-acylceramide synthesis and skin barrier function. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi T, Murakami M, Kihara A.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol?Lipids. 巻: 1864 ページ: 869-879
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2018.09.010.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelial TRAF6 drives IL-17-mediated psoriatic inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto R, Dainichi T, Tsuchiya S, Nomura T, Kitoh A, Hayden MS, Ishii KJ, Tanaka M, Honda T, Egawa G, Otsuka A, Nakajima S, Sakurai K, Nakano Y, Kobayashi T, Sugimoto Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 3 ページ: e121175
  • DOI: 10.1172/jci.insight.121175
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Preventive effect of <i>Dioscorea japonica</i> on squamous cell carcinoma of mouse skin involving down-regulation of prostaglandin E₂ synthetic pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukayama I, Toda K, Takeda Y, Mega T, Tanaka M, Kawakami Y, Takahashi Y, Kimoto M, Yamamoto K, Miki Y, Murakami M, Suzuki-Yamamoto T.
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr 巻: 62 ページ: 139-147
  • DOI: 10.3164/jcbn.17-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase A2 in skin biology: new insights from gene-manipulated mice and lipidomics. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Yamamoto K, Taketomi Y.
  • 雑誌名: Inflamm Regen 巻: 38 ページ: 31
  • DOI: 10.1186/s41232-018-0089-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] プロスタグランジンE2による炎症病態制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 稲住知明, 杉本幸彦
  • 雑誌名: 細胞. 巻: 50 ページ: 118-121
• [雑誌論文] リポクオリティの違いに基づくプロスタノイドのがん疾患制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 土屋創健, 杉本幸彦.
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 36 ページ: 1675-1680
• [雑誌論文] プロスタグランジンE2による炎症，免疫調節機構. (2018)
  • 著者名/発表者名: 稲住知明, 杉本幸彦.
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科. 巻: 70 ページ: 216-220
• [雑誌論文] プロスタノイド受容体を介した免疫・炎症応答亢進機構. (2018)
  • 著者名/発表者名: 土屋創健, 杉本幸彦
  • 雑誌名: 炎症と免疫. 巻: 26 ページ: 375-379
• [雑誌論文] ホスホリパーゼA2と代謝性疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 雑誌名: 糖尿病学2018 巻: ー ページ: 56-65
• [雑誌論文] ホスホリパーゼA2ファミリーによるリポクオリティ制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠，佐藤弘泰，武富芳隆，平林哲也
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 36 ページ: 53-60
• [雑誌論文] 脂質による皮膚バリア形成と疾患制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠，木原章雄
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 36 ページ: 1730-1737
• [雑誌論文] 脂質によるマスト細胞の制御とアレルギー (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠，武富芳隆
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 265 ページ: 773-778
• [雑誌論文] ホスホリパーゼA2ファミリーの多様性と生命応答における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 雑誌名: 生化学 巻: 90 ページ: 348-360
  • 査読あり
• [雑誌論文] sPLA2と炎症・免疫 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 26 ページ: 362-367
• [雑誌論文] ホスホリパーゼA2群による免疫制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 70 ページ: 193-199
• [学会発表] プロスタグランジンI2は、マスト細胞の障害性炎症応答を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 中尾優子, 村上里穂, 宮本卓馬, 鈴木佑治, 渡辺真由帆, 森本和志, 稲住知明, 土屋創健, 成宮周, 杉本幸彦
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 胎盤形成期におけるプロスタグランジンの機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本理紗, 稲住知明, 藤原拓司, 河野佑子, 土屋創健, 杉本幸彦,
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] PNPLAファミリーによる膜リン脂質分解経路の破綻は肝臓の機能異常を導く (2019)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 学会等名: 第129回日本薬学会
  • 招待講演
• [学会発表] プロスタノイドクオリティによる生体制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉本幸彦
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] マスト細胞炎症性応答に対するプロスタサイクリンIP受容体の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上里穂, 中尾優子,宮本卓馬, 鈴木佑治, 渡辺真由帆, 森本和志, 稲住知明, 土屋創健, 成宮周, 杉本幸彦,
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [学会発表] マスト細胞のIL-33誘導性サイトカイン産生に対するPGI2-IP受容体シグナルの抑制機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中尾優子, 村上里穂, 宮本卓馬, 鈴木佑治, 渡辺真由帆, 森本和志, 稲住知明, 土屋創健, 成宮周, 杉本幸彦
  • 学会等名: 平成30年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] Stimulation and modulation of inflammatory mast cell responses by prostaglandin receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukihiko Sugimoto
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] マスト細胞炎症性応答におけるプロスタサイクリンIP受容体の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上里穂, 中尾優子,宮本卓馬, 鈴木佑治, 渡辺真由帆, 森本和志, 稲住知明, 土屋創健, 成宮周, 杉本幸彦
  • 学会等名: 第17回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2018
• [学会発表] Stimulation and modulation of inflammatory mast cell responses by prostaglandin receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukihiko Sugimoto
  • 学会等名: 7th European Workshop on Lipid Mediators
  • 国際学会
• [学会発表] 初期発生におけるプロスタグランジンの役割, (2018)
  • 著者名/発表者名: 土屋創健, 杉本幸彦
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] プロスタグランジンEP4受容体は生理的な脂肪細胞機能を調節する (2018)
  • 著者名/発表者名: 稲住知明, 山田清隆, 土屋創健, 猿渡淳二，成宮周，杉本幸彦
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
• [学会発表] プロスタグランジンとその受容体による脂質代謝の恒常性調節 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉本幸彦
  • 学会等名: 第40回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] プロスタグランジンEP4受容体による脂肪細胞機能の調節機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 稲住知明, 山田清隆, 土屋創健, 猿渡淳二, 成宮周, 杉本幸彦
  • 学会等名: 第40回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [学会発表] 子宮内膜症に関与するプロスタグランジンE受容体の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前田ひかる, 大窪喜丸, 橋本美穂, 稲住知明, 土屋創健, 杉本幸彦
  • 学会等名: 第40回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [学会発表] マウス視索前野神経の突起伸長に対するプロスタグランジンE2-EP4受容体の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 衛藤勝喜, 北條寛典, 吉岡美樹, 土屋裕義, 稲住知明, 土屋創健, 杉本幸彦.
  • 学会等名: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA2は動脈硬化の新規増悪因子であるる腸管恒常性維持機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 佐藤弘泰, 宮崎拓郎, 三木寿美, 山崎文義, 瀬藤光利, 村上誠
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [学会発表] 白色脂肪細胞のベージュ化に関わるThermogenic sPLA2の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘泰, 武富芳隆, 三木寿美, 村上誠
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [学会発表] 細胞内II型PAFアセチルハイドロラーゼによる新規脂肪酸メディエーター産生機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 嶋中雄太, 河野望, 村上誠, 新井洋由
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [学会発表] Lipoquality control by the phospholipase A2 family in the skin (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami M
  • 学会等名: Tokyo 2018 Cell and Developmental Biology Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] リン脂質代謝酵素による炎症・再生の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 学会等名: 第39回日本炎症再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞外リン脂質代謝酵素（sPLA2）と動脈硬化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 代謝調節におけるホスホリパーゼの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 学会等名: The 5th Diabetes Research Innovation Symposium,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Long-lasting sPLA2 research with Mike Gelb (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami M
  • 学会等名: Gelb Research Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脂質によるアレルギー制御の新機軸質代謝系の網羅的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 学会等名: 城南サマーセミナー2018
  • 招待講演
• [学会発表] Phosphatidylcholine catabolism by PNPLA7 provides a source of hepatic methyl groups and controls energy homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi T, Murakami M
  • 学会等名: The 59th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] w3 Fatty acid epoxides are autocrine mediators that control the magniture of IgE-mediated mast cell activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimanaka Y, Kono N, Murakami M, Arai H.
  • 学会等名: The 59th International Conference on the Bioscience of Lipids,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Phosphatidylcholine catabolism mediated by PNPLAs plays an important role in liver function and energy homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi T, Murakami M
  • 学会等名: The 2nd Japan-Korea Lipid Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脂質によるアレルギー制御の新機軸 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2018
  • 招待講演
• [学会発表] ホスホリパーゼA2ファミリーによる健康と疾病の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] IIA型ホスホリパーゼA2は腸内細菌叢を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 三木寿美, 武富芳隆, 山本圭, 細見晃司, 國澤純, Siddabasavegowda Bommegowda, 有田誠, 村上誠
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
• [学会発表] PNPLA8とPNPLA7によるホスファチジルコリンの分解は肝臓のメチル基供給に重要である (2018)
  • 著者名/発表者名: 川口舞, 平林哲也, 村上誠
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
• [学会発表] エポキシ化ω3脂肪酸はIgE依存的なマスト細胞の活性化を制御するオートクリンメディエーターである (2018)
  • 著者名/発表者名: 嶋中雄太, 河野望, 村上誠, 新井洋由
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] Phospholipid metabolism in healthy and maladaptive aging (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami M
  • 学会等名: The 2nd Stockholm-Tokyo Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生命応答における脂質の新機能：リン脂質代謝酵素群の網羅的ノックアウトからわかったこと (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質代謝とアレルギー疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 学会等名: 第５回総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/seika/index.html
• [備考]
  • URL: https://lmmhs.m.u-tokyo.ac.jp/home_j.html