リポクオリティを切り口としたヒト疾患の理解

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: 脂質クオリティが解き明かす生命現象
• 研究課題/領域番号: 15H05906
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 矢冨 裕 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60200523)
• 研究分担者: 本田 哲也 京都大学, 医学研究科, 講師 (40452338)
• 研究期間 (年度): 2015-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 臨床 / 内科 / 免疫学 / 生理活性 / 脂質

研究実績の概要

【矢冨グループ】
・冠動脈疾患におけるリゾホスファチジン酸（LPA）分子種、マイナーグリセロリゾリン脂質の由来とその病態生理における役割の解明：急性冠症候群では、血漿中において18:2 LPA, 20:4 LPA, 22:6 LPAというLPA分子種が、LPAの産生酵素であるオートタキシン非依存性に増加しており、その産生にマイナーグリセロリゾリン脂質が関与していることをヒト臨床検体において明らかにしてきたが、冠動脈・大腿動脈から得た血漿検体を用いた検討でも確認した。また、冠動脈疾患の病態生理に関与していると考えられるリポ蛋白がこれらリゾリン脂質の産生に関与しているかどうかをin vitroで検討し、リポ蛋白質の酸化・糖化によるリゾリン脂質の変動を確認した。
・癌におけるグリセロリゾリン脂質の由来およびその病態生理への関与の解明：肝癌では、癌の進展に重要と想定されているスフィンゴシン1－リン酸（S1P）は、むしろスフィンゴ脂質からグリセロ脂質への中間体である可能性が示唆された。また、肝癌におけるリゾリン脂質定量、関連受容体・酵素の発現を検討し、リゾリン脂質の肝癌進展における特異的関与を示した。また、胃癌腹水を用いた検討でも、リゾホスファチジルセリンを中心としたグリセロリゾリン脂質の増加、病態への関連を追求する意義を確認した。
【本田グループ】
・アトピー性皮膚炎や乾癬などの皮膚疾患の血清・皮膚組織サンプルの収集を行った。
・マウス乾癬モデルを用いて、炎症進展・制御に関与する脂質の同定とそのメカニズムを検討した。脂質メディエーターの一種であるトロンボキサンの受容体が、乾癬発症に重要であるIL-17の産生を制御し、マウス乾癬モデルにおける炎症進展に関与していることを明らかとした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究においては、リポクオリティを切り口としたヒト疾患の理解に臨床医（臨床検査医・内科医として矢冨、皮膚科医として本田）の視点・立場から取り組むとしていたが、循環器・動脈硬化性疾患、悪性腫瘍（肝細胞癌など）、皮膚免疫・アレルギー疾患に関して、順調に成果をあげることができ、計画通り進行していると考えられる。
急性冠動脈疾患におけるLPA、癌におけるマイナーグリセロリゾリン脂質、乾癬発症におけるトロンボキサン受容体の関与の重要性を明らかにすることができた。
また、研究倫理委員会の承認の元、各種疾患の血液、組織（癌組織、皮膚など）を中心に、着実に、検体収集を行い、領域全体の臨床検体センターとしての基盤も整えた。

今後の研究の推進方策

これまで得られた知見を踏まえ、急性冠動脈疾患における血漿不飽和LPAの上昇の機序とその治療医学への応用（佐々木班との共同研究）、肝癌・腹膜癌腫症におけるマイナーグリセロリゾリン脂質の関与に関するin vitro実験を中心に進める。また、肝癌で行った検討を大腸癌でも行う。
乾癬発症におけるトロンボキサン関与に関しては、トロンボキサンがどのようなメカニズムでIL-17産生を制御しているか、培養系をもちいて検討する。またマウスモデルにおける乾癬発症に、脂質の関与が示されたため、ヒト検体を用いて、トロンボキサンを含む脂質の一斉定量を行い、病勢、疾患特異的な因子の抽出を試みる。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of glycero-lysophospholipids in gastric cancerous ascites (2017)
  • 著者名/発表者名: Emoto Shigenobu、Kurano Makoto、Kano Kuniyuki、Matsusaki Keisuke、Yamashita Hiroharu、Nishikawa Masako、Igarashi Koji、Ikeda Hitoshi、Aoki Junken、Kitayama Joji、Yatomi Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 58 ページ: 763～771
  • DOI: 10.1194/jlr.P072090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Cholesteryl Ester Transfer Protein in the Shift of Sphingosine 1-Phosphate Among Lipoproteins and in the Modulation of its Functions (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurano, M., Hara, M., Ikeda, H., Tsukamoto, K., and Yatomi, Y.
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 巻: 37 ページ: 506-514
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.116.308692
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Different Origins of Lysophospholipid Mediators between Coronary and Peripheral Arteries in Acute Coronary Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurano, M., Kano, K., Dohi, T., Matsumoto, H., Igarashi, K., Nishikawa, M., Ohkawa, R., Ikeda, H., Miyauchi, K., Daida, H., Aoki, J., and Yatomi, Y.
  • 雑誌名: J. Lipid Res. 巻: 58 ページ: 433-442
  • DOI: 10.1194/jlr.P071803
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vehicle-dependent Effects of Sphingosine 1-phosphate on Plasminogen Activator Inhibitor-1 Expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C, Kurano M, Nishikawa M, Kano K, Dohi T, Miyauchi K, Daida H, Shimizu T, Aoki J, Yatomi Y.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 24 ページ: in press
  • DOI: 10.5551/jat.37663
  • 査読あり
• [雑誌論文] RIPK3 controls keratinocyte activation in a necroptosis-independent manner and promotes psoriatic dermatitis in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Honda, Osamu Yamamoto MD, Yu Sawada, Gyohei Egawa, Akihiko Kitoh, Atsushi Otsuka, Teruki Dainichi, Saeko Nakajima, Yoshiki Miyachi, Kenji Kabashima
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 5 ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.02.027
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Higher LPA2 and LPA6 mRNA levels in hepatocellular carcinoma are associated with poorer differentiation, microvascular invasion and earlier recurrence with higher serum autotaxin levels (2016)
  • 著者名/発表者名: Enooku, K., Uranbileg, B., Ikeda, H., Kurano, M., Sato, M., Kudo, H., Maki, H., Koike, K., Hasegawa, K., Kokudo, N., and Yatomi, Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0161825
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0161825
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resveratrol exerts a biphasic effect on apolipoprotein M (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurano, M., Hara, M., Nojiri, T., Ikeda, H., Tsukamoto, K., and Yatomi, Y.
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol. 巻: 173 ページ: 222-233
  • DOI: 10.1111/bph.13360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of the lysophosphatidylserine and sphingosine 1-phosphate levels in autologous whole blood by the pre-storage leukocyte reduction (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagura, Y., Tsuno, NH., Kano, K., Inoue, A., Aoki, J., Hirowatari, Y., Kaneko, M., Kurano, M., Matsuhashi, M., Ohkawa, R., Tozuka, M., Yatomi, Y., and Okazaki, H.
  • 雑誌名: Transfusion Med. 巻: 26 ページ: 365-372
  • DOI: 10.1111/tme.12326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine kinase-1, S1P transporter spinster homolog 2 and S1P2 mRNA expressions are increased in liver with advanced fibrosis in human (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Ikeda H, Uranbileg B, Kurano M, Saigusa D, Aoki J, Maki H, Kudo H, Hasegawa K, Kokudo N, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 ページ: 32119
  • DOI: 10.1038/srep32119
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum autotaxin levels are associated with proteinuria and kidney lesions in Japanese type 2 diabetic patients with biopsy-proven diabetic nephropathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M., Furuichi, K., Toyama, T., Yamahana, J., Ohkawa, R., Igarashi, K., Aoki, J., Kaneko, S., Yatomi, Y., and Wada, T.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 55 ページ: 215-221
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.5473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased mRNA Levels of Sphingosine Kinases and S1P Lyase and Reduced Levels of S1P Were Observed in Hepatocellular Carcinoma in Association with Poorer Differentiation and Earlier Recurrence (2016)
  • 著者名/発表者名: Uranbileg, B., Ikeda, H., Kurano, M., Enooku, K., Sato, M., Saigusa, D., Aoki, J., Ishizawa, T., Hasegawa, K., Kokudo, N., and Yatomi, Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0149462
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0149462
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Diet in the pathogenesis of psoriasis: a review of recent progress (2016)
  • 著者名/発表者名: 本田哲也
  • 学会等名: 第41回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-12-09 – 2016-12-11
  • 招待講演
• [学会発表] リコンビナントアポ蛋白Mを利用した多臓器不全に対する新規治療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 蔵野 信，矢冨 裕
  • 学会等名: 第56回 日本臨床化学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2016-12-03
• [学会発表] Involvement of Lysophosphatidylserine in the Pathophysiology of Hepatocellular Carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Baasanjav Uranbileg, Hitoshi Ikeda, Makoto Kurano, Yutaka Yatomi
  • 学会等名: 第56回 日本臨床化学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2016-12-03
• [学会発表] Sphingosine 1-Phosphate Possesses the Carrier-dependent Effects on the Plasminogen Activator Inhibitor 1 Expression in Adipocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, C., Kurano, M., Nishikawa, M., Kano, K., Dohi, T., Miyauchi, K., Daida, H., Shimizu, T., Aoki, J., and Yatomi, Y.
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana, USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] アポ蛋白Mの抗糖尿病性腎症作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 蔵野 信，塚本 和久，矢冨 裕
  • 学会等名: 第31回 日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-10-08
• [学会発表] Carrier-dependent Effects of Sphingosine 1-phosphate on Plasminogen Activator Inhibitor-1 Expression in Adipocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, C., Kurano, M., Nishikawa, M., and Yatomi, Y.
  • 学会等名: The 9th Congress of the Asia Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis
  • 発表場所: Taipei, Chinese Taipei
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] IgA腎症におけるスフィンゴシン1-リン酸の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 蔵野 信，矢冨 裕
  • 学会等名: 第63回 日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-09-02
• [学会発表] Detection and Regulation of Apolipoprotein M in Central Nervous System (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisasue, N., Kurano, M., Morimoto, Y., Tsuneyama, K., Kubota, T., Yatomi, Y.
  • 学会等名: The 32nd World Congress of Biomedical Laboratory Science 2016 IFBLS
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2016-08-31 – 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Oxidation and Glycation Modulate HDL Capacity to Carry Sphingosine 1-Phosphate, an Anti-Atherosclerotic Bioactive Lipid (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Kurano, M., Nojiri, T., Ohkawa, R., Tozuka, M., Okubo, S., and Yatomi, Y.
  • 学会等名: The 32nd World Congress of Biomedical Laboratory Science 2016 IFBLS
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2016-08-31 – 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] 2型糖尿病患者におけるリゾリン脂質関連蛋白と合併症の関係 (2016)
  • 著者名/発表者名: 蔵野 信，清水 知，五十嵐 浩二，原 眞純，塚本 和久，矢冨 裕
  • 学会等名: 第48回 日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-15
• [学会発表] アポ蛋白Ｍを用いた播種性血管内凝固症候群，多臓器不全の新規治療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 蔵野 信，常山 幸一，常名 政弘，矢冨 裕
  • 学会等名: 第38回 日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2016-06-18
• [学会発表] High fat diet exacerbates psoriatic dermatitis by facilitating IL-17-producing γδT cell accumulation in the skin (2016)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Honda
  • 学会等名: SID2016 Society of Investigative Dermatology Annual Meeting
  • 発表場所: Scottsdale, USA
  • 年月日: 2016-05-11 – 2016-05-14
  • 国際学会
• [学会発表] The Laboratory Medicine of Lysophospholipids (2016)
  • 著者名/発表者名: Yatomi, Y., Kurano, M., Ikeda, H., and Aoki, J.
  • 学会等名: Korea-Japan Bioactive Lipid Joint Symposium
  • 発表場所: Jeju Island, South Korea
  • 年月日: 2016-05-11 – 2016-05-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 炎症と免疫 (2017)
  • 著者名/発表者名: 本田哲也
  • 総ページ数: 42-46
  • 出版者: 先端医学社
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科 内科学専攻病態診断医学講座 臨床病態検査医学分野
  • URL: http://lab-tky.umin.jp