リポクオリティを切り口としたヒト疾患の理解

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: 脂質クオリティが解き明かす生命現象
• 研究課題/領域番号: 15H05906
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 矢冨 裕 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60200523)
• 研究分担者: 本田 哲也 京都大学, 医学研究科, 講師 (40452338)
• 研究期間 (年度): 2015-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: ヒト検体 / リポクオリティ / 分子種

研究実績の概要

【矢冨グループ】
・急性冠症候群では、血漿中において長鎖不飽和リゾホスファチジン酸（LPA）が、オートタキシン非依存性に増加しており、その産生にマイナーグリセロリゾリン脂質が関与していることを冠動脈・大腿動脈から得た血漿検体を用いた検討にて確認した。また、リポ蛋白質の酸化・糖化、冠動脈疾患の発生母地である糖尿病モデルマウスによるリゾリン脂質、ジアシルリン脂質の変動を確認した。
・肝癌、大腸癌では、癌の進展に重要と想定されているスフィンゴシン1－リン酸（S1P）は、むしろスフィンゴ脂質からグリセロ脂質への中間体である可能性が示唆された。この現象はin vitroにて再現できた。また、肝癌、大腸癌におけるリゾリン脂質定量、関連受容体・酵素の発現を検討し、リゾリン脂質の肝癌、大腸癌進展における関与について疫学的検討およびin vitroの実験にて示した。また、胃癌腹水を用いた検討でも、グリセロリゾリン脂質の増加、病態への関連を追求する意義を確認し、腹膜癌播種モデルマウスでも再現されることを発見した。
【本田グループ】
・尋常性乾癬のマウスモデルを用いて、高脂肪食中の飽和脂肪酸が皮膚血管内皮細胞からの細胞遊走因子発現誘導という新規メカニズムを見出した。一方、オメガ３脂肪酸由来脂質代謝物であるレゾルビンE1は皮膚樹状細胞からのIL-23産生制御を介し、IL-17産生細胞の増殖や活性化を制御することで乾癬発症に抑制的に作用することを明らかとした。またオメガ６脂肪酸由来脂質代謝物であるトロンボキサンが、IL-17産生を促進することで、乾癬病態に促進的作用をすることを見出した。乾癬病変部でトロンボキサン産生酵素は上昇しており、バイオマーカーとしてのトロンボキサンの可能性も示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究においては、リポクオリティを切り口としたヒト疾患の理解に臨床医（臨床検査医・内科医として矢冨、皮膚科医として本田）の視点・立場から取り組むとしていたが、循環器・動脈硬化性疾患、悪性腫瘍（肝細胞癌など）、皮膚免疫・アレルギー疾患に関して、順調に成果をあげることができ、計画通り進行していると考えられる。
特に、急性冠動脈疾患におけるLPA、癌におけるマイナーグリセロリゾリン脂質、乾癬発症におけるトロンボキサン受容体の関与の重要性を明らかにすることができ、これらの現象の疾患における意義を基礎実験によって解明できつつある。
また、研究倫理委員会の承認の元、各種疾患の血液、組織（癌組織、皮膚など）を中心に、着実に、検体収集を行い、領域全体の臨床検体センターとしての基盤も整えた。

今後の研究の推進方策

【矢冨グループ】
臨床研究は、平成29年度の研究を継続して行う。また、癌の病態生理へのリポクオリティの関与について検討するため、癌の進展に関係があるとされる物質の発現を検討し、リゾリン脂質や関連蛋白の発現との関係について検討を行う。基礎研究では、平成29年度の研究を継続するとともに、多価不飽和LPAが増加する機序にリポ蛋白の糖化が関係するかどうか、マウスモデルを用いて検討を行う。また、脊髄損傷モデルラットを用い、ATX阻害薬の疼痛疾患への応用について企業と共同研究する。また、臨床検体センターとして、佐々木班（佐々木、青木）、杉本班（村上）との共同研究も推進する。
【本田グループ】
高脂肪食が乾癬病態に及ぼす作用メカニズム、オメガ３脂肪酸由来脂質(レゾルビンE1)の乾癬制御メカニズムを動物モデルにてさらに検討し、作用点を明確にする。またトロンボキサンの乾癬バイオマーカーとしての可能性を、臨床検体を用いて解析する
。また、腸内細菌由来脂質代謝物が乾癬病態に及ぼす作用について、動物モデルを用いて検討する。また食事内容、運動情報データとともに、腸内細菌叢・脂質代謝物解析を進め、疾患制御候補の腸内細菌由来脂質代謝物を少なくとも一つ選定し、標的細胞・作用メカニズムを解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Apolipoprotein M Protects Lipopolysaccharide-Treated Mice from Death and Organ Injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuneyama Koichi、Morimoto Yuki、Shimizu Tomo、Jona Masahiro、Kassai Hidetoshi、Nakao Kazuki、Aiba Atsu、Yatomi Yutaka、Kurano Makoto
  • 雑誌名: Thrombosis and Haemostasis 巻: 118 ページ: 1021～1035
  • DOI: 10.1055/s-0038-1641750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Measurement of plasma choline in acute coronary syndrome: importance of suitable sampling conditions for this assay (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa Ryunosuke、Kurano Makoto、Sakai Noboru、Kishimoto Tatsuya、Nojiri Takahiro、Igarashi Koji、Hosogaya Shigemi、Ozaki Yukio、Dohi Tomotaka、Miyauchi Katsumi、Daida Hiroyuki、Aoki Junken、Okubo Shigeo、Ikeda Hitoshi、Tozuka Minoru、Yatomi Yutaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23009-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between serum autotaxin or phosphatidylserine-specific phospholipase A1 levels and melanoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurano Makoto、Miyagaki Tomomitsu、Miyagawa Takuya、Igarashi Koji、Shimamoto Satoshi、Ikeda Hitoshi、Aoki Junken、Sato Shinichi、Yatomi Yutaka
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sitosterol prevents obesity-related chronic inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurano Makoto、Hasegawa Koji、Kunimi Motoei、Hara Masumi、Yatomi Yutaka、Teramoto Tamio、Tsukamoto Kazuhisa
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1863 ページ: 191～198
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2017.12.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sphingosine 1-Phosphate and Atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurano Makoto、Yatomi Yutaka
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 25 ページ: 16～26
  • DOI: 10.5551/jat.RV17010
• [雑誌論文] Thromboxane A2 facilitates IL-17A production from Vγ4+ γδ T cells and promotes psoriatic dermatitis in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueharaguchi Y, Honda T, Kusuba N, Hanakawa S, Adachi A, Sawada Y, Otsuka A, Kitoh A, Dainichi T, Egawa G, Nakashima C, Nakajima S, Murata T, Ono S, Arita M, Narumiya S, Miyachi M, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multipolarity of cytokine axes in the pathogenesis of atopic dermatitis in terms of age, race, species, disease stage and biomarkers (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura Takashi、Honda Tetsuya、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy015
• [雑誌論文] Evidence Suggests Sphingosine 1-Phosphate Might Be Actively Generated, Degraded, and Transported to Extracellular Spaces With Increased S1P 2 and S1P 3 Expression in Colon?Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Uranbileg Baasanjav、Nishikawa Takeshi、Ikeda Hitoshi、Kurano Makoto、Sato Masaya、Saigusa Daisuke、Aoki Junken、Watanabe Toshiaki、Yatomi Yutaka
  • 雑誌名: Clin Colorectal Cancer 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.clcc.2017.11.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Band3 in the efflux of sphingosine 1-phosphate from erythrocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurano Makoto、Nishikawa Masako、Kuma Hiroyuki、Jona Masahiro、Yatomi Yutaka
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0177543
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of glycero-lysophospholipids in gastric cancerous ascites (2017)
  • 著者名/発表者名: Emoto Shigenobu、Kurano Makoto、Kano Kuniyuki、Matsusaki Keisuke、Yamashita Hiroharu、Nishikawa Masako、Igarashi Koji、Ikeda Hitoshi、Aoki Junken、Kitayama Joji、Yatomi Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 58 ページ: 763～771
  • DOI: 10.1194/jlr.P072090
  • 査読あり
• [雑誌論文] High fat diet exacerbates murine psoriatic dermatitis by increasing the number of IL-17-producing γδ T cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo Satoshi、Honda Tetsuya、Adachi Akimasa、Nagatake Takahiro、Kunisawa Jun、Kitoh Akihiko、Otsuka Atsushi、Dainichi Teruki、Nomura Takashi、Ginhoux Florent、Ikuta Koichi、Egawa Gyohei、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14292-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The 17,18-epoxyeicosatetraenoic acid?G protein?coupled receptor 40 axis ameliorates contact hypersensitivity by inhibiting neutrophil mobility in mice and cynomolgus macaques (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Shiogama Y, Inoue A, Kikuta J, Honda T, Tiwari P, Kishi T, Yanagisawa A, Isobe Y, Matsumoto N, Shimojou M, Morimoto S, Suzuki H, Hirata S, Steneberg P, Edlund H, Aoki J, Arita M, Kiyono H, Yasutomi Y, Ishii M, Kabashima K, Kunisawa J.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.09.053
  • 査読あり
• [学会発表] 植物ステロール吸収促進は，肥満による慢性炎症を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 蔵野 信，長谷川 浩司，国見 基瑩，原 眞純，矢冨 裕，塚本 和久
  • 学会等名: 第60回 日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] K562細胞は，リゾホスファチジルセリンにより巨核球への分化誘導が修飾される (2017)
  • 著者名/発表者名: 蔵野 信，西川 真子，矢冨 裕
  • 学会等名: 第39回 日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] リポ蛋白代謝・修飾によるグリセロリゾリン脂質の変動 (2017)
  • 著者名/発表者名: 蔵野 信，可野 邦行，小林 玉宜，青木 淳賢，矢冨 裕
  • 学会等名: 第59回 日本脂質生化学会
• [学会発表] 酸化，糖化によるリポ蛋白中のリゾリン脂質変化とその意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 蔵野 信，可野 邦之，青木 淳賢，矢冨 裕
  • 学会等名: 第32回 日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] ホスファチジルセリン特異的ホスホリパーゼA1，リゾホスファチジルセリンの糖尿病の病態生理への関与の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 蔵野 信，五十嵐 浩二，池田 均，塚本 和久，矢冨 裕
  • 学会等名: 第64回 日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] Glycation of Apolipoprotein M attenuated its capacity to bind Sphingosine-1 Phosphate. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Kurano, M., Mishima, Y., Nojiri, T., Ohkawa, R., Tozuka, M., and Yatomi, Y.
  • 学会等名: The 29th World Congress of World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine (WASPaLM)
  • 国際学会
• [学会発表] Possible involvement of glycero-lysophopholipids in the pathogenesis of ACS, revealed by an LC/MS technique. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurano, M., Kano, K., Dohi, T., Ikeda, H., Aoki, J., and Yatomi Y
  • 学会等名: The 29th World Congress of World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine (WASPaLM).
  • 国際学会
• [学会発表] Difference between sphingosine 1-phosphate and dihydrosphingosine 1-phosphate in their preference to HDL or albumin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mishima,Y., Kurano,M., Kobayahsi,T., Nishikawa,M., Ohkawa,R., Tozuka,M.,Yatomi,Y
  • 学会等名: The 29th World Congress of World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine (WASPaLM).
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical Significance of Autotaxin in the field of Hematology. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, M., Kurano, M., Shimamoto, S., Igarashi, K., Yatomi, Y.
  • 学会等名: The 29th World Congress of World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine (WASPaLM).
  • 国際学会
• [学会発表] Serum autotaxin is increased and correlated with thyroid hormone in Graves' disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nojiri, T., Kurano, M., Nakawatari, K. Shimamoto,S., Igarashi, K., Sone, S., Ikeda, H., and Yatomi, Y.
  • 学会等名: The 29th World Congress of World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine (WASPaLM).
  • 国際学会
• [学会発表] S1P is actively metabolized and transported to extracellular spaces with increased receptors expression in colon cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uranbileg, B., Nishikawa,T., Ikeda, H., Kurano, M., Sato, M., Saigusa, D., Aoki, J., Watanabe, T., and Yatomi, Y
  • 学会等名: The 29th World Congress of World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine (WASPaLM).
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of resolvin E1, an omega-3 poly-unsaturated fatty acids-derived lipid mediator, as an inhibitor for psoriatic dermatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: 本田 哲也
  • 学会等名: 第42回日本研究皮膚科学会
• [学会発表] リポクオリティに着目した新しい臨床検査の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢冨 裕
  • 学会等名: 第42回日本医用マススペクトル学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of clinical laboratory tests from the viewpoint of lipoquality (2017)
  • 著者名/発表者名: Yatomi Y
  • 学会等名: International Conference on Lipoquality 2017
  • 国際学会
• [備考] 東京大学医学部附属病院 検査部
  • URL: http://lab-tky.umin.jp
• [学会・シンポジウム開催] International Conference on Lipoquality 2017 (2017)