スーパーコンピューティングと革新的情報技術によるがんシステムの新次元探索

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: がんシステムの新次元俯瞰と攻略
• 研究課題/領域番号: 15H05912
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮野 悟 東京大学, 医科学研究所, 教授 (50128104)
• 研究分担者: 島村 徹平 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (00623943) ; 井元 清哉 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10345027) ; 白石 友一 東京大学, 医科学研究所, 助教 (70516880) ; 山口 類 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (90380675) ; 新井田 厚司 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00772493)
• 研究期間 (年度): 2015-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: がん / システム生物学 / 統計的モデリング / バイオインフォマティクス / 人工知能

研究実績の概要

１．大規模データ解析パイプラインGenomon2のヒトゲノム解析センタースーパーコンピュータ上での改良・整備、及び「京」コンピュータへの移植作業を行った。Genomon2は、偽陽性の変異を効果的にフィルターし、複雑な配列パターンを有する全ゲノム領域においても高度に正確な変異検出を可能としている。また、大規模な構造変異だけではなく，数十塩基から数百塩基の中程度のサイズの構造変異の検出が可能となった。その結果、計画研究の小川誠司教授他、国内外での共同研究で多くの成果を得た。
２．がんのシステム異常解析技術の開発を行った。ディープラーニングの手法により、RNAシークエンス特異的なバイアスを修正するRecurrent Neural Networksを開発した。また、薬剤感受性・耐性ネットワークの解析手法として、２クラス分類問題に対応した高いクラス予測能力と高精度の遺伝子選択を達成するWilcoxson penalized logistic regression modelを開発した。さらに、低アリル頻度の体細胞変異を高精度に検出するOVarCallを開発した。
３． Watson for Genomicsの評価を行った。消化器がん（古川洋一・公募研究）、血液/造血器腫瘍（東條有伸教授・東大医科学研究所・連携研究者）、ELSI研究（武藤香織教授・計画研究）、及び本計画研究グループでがんの臨床シークエンス研究支援体制を作り上げ、毎月その月のプログレスを報告し、システムとしての改良を行ってきた。FAPやPMPなどで古川教授が成果を出す中で、全ゲノムシークエンスが不可欠である症例も判明した。血液/造血器腫瘍では、パネル解析、全エクソーム解析を中心に、有効性と課題を検した。その結果、医師による診断の確度を向上させることができるとともに、全遺伝子解析をしなければわからないものが多く判明した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本新学術領域では、計算システム生物学とスーパーコンピュータをがん研究に融合することに加え、人工知能システム(IBM Watson for Genomicsなど)を導入することで、がんのシステム異常の研究、さらには、生命科学研究をこれまでのスケールと次元を超えたところで実現することが特色としている。これまで、その導入と研究実施が順調に進んでいる。特に、小川誠司教授とは緊密な連携のもと、シームレスな研究システムが確立し、国際共同研究も含め多くの成果を出すことができた。そこでは、研究テーマごとに、克服すべき問題が同定されると、新たなデータ解析の方式を開発し、スーパーコンピュータ上に実装することで、研究を加速してきた。平成２８年度は平成２７年度のATLの変異の全貌解明に基づき、免疫チェックポイントパスウェイに関するゲノム構造異常の発見により、がんが免疫システムを逃れている仕組みの一つが解明された。この解析にはTCGAの10,210検体のデータを用いた。また、骨髄異形成症候群のクローン進化のダイナミクスを解明した。これはらNature, Nature Geneticsに発表され、画期的な成果と考えている。さらに、がん免疫研究への展開をシカゴ大学と行い成果の発表に至った。公募研究の三森功士教授との共同研究も論文として成果を発表するにいたった。このようにシステム癌新次元の方式を探りながら、そしてシステム癌の方法論を昇華させながら多くの成果が生れた。

今後の研究の推進方策

ゲノムの一次元地図から、時間軸・空間軸に広がるがんのシステム異常の複雑さの本態を捉え、システムがん研究が新たに直面している挑戦的課題に解決法を与え、がん研究を新次元へ転送するためのプラットフォームと方法論を構築する。
ディープラーニングや超並列計算の能力を有する人材を特任講師、並びに特任研究員として雇用し人材を育成してきたが、平成２９年度はこうした人材を基に、以下の１～３の課題の研究を推進する。同時に、実験系の公募研究との共同研究を推進する。ポスト「京」重点課題などとの連携体制を継続する。
１．がんゲノミクス研究に用いてきたWatson for Genomicsの有効性と限界が確認できたため、そこから得られた知見に基づき、ゲノムシークエンスデータだけでなく、遺伝子発現データからソフトウェアアップリケ―ションSiGNによって推定した大規模遺伝子ネットワークの解釈及び知識発見のための情報方式の実装を開始するとともに、IBMと連携してWatson for Genomicsの改良を推進する。
２．RNAシークエンス解析を含む大規模オミクスデータ解析パイプラインを継続して整備し、全ゲノムシークエンスを基本としたデータ解析の高精度化を実現し、がんのシステムズゲノミクス研究を展開する。これと並行して、がんの進化モデルとシミュレーションの研究を併せて実施し、がんの起源、ヘテロ性、薬剤耐性獲得等のシステム的数理原理を追及する。
３．ノンコーディングRNAを含むネットワークを解析するGimletを開発してきたが、このソフトウェアを継続して改良し、がんのシステム異常解析の展開を行う。ヒトゲノム解析センターSHIROKANE及び「京」コンピュータ上に開発してきたネットワーク推定ソフトウェアパッケージSiGNなどを、実験系の計画・公募研究との共同研究の中で継続して活用し研究を推進する。

研究成果

• [国際共同研究] University of Chicago/Cleveland Clinic/Case Western Reserve University(USA)
  • 国名: USA
  • 外国機関名: University of Chicago/Cleveland Clinic/Case Western Reserve University
  • 他の機関数: 2
• [国際共同研究] Chang Gung University(Taiwan)
  • 国名: Taiwan
  • 外国機関名: Chang Gung University
• [雑誌論文] Clinical significance of T cell clonality and expression levels of immune-related genes in endometrial cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Kiyotani K, Yew PY, Sato S, Imai Y, Yamaguchi R, Miyano S, Fujiwara K, Hasegawa K, Nakamura Y
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 37(5) ページ: 2603-2610
  • DOI: 10.3892/or.2017.5536
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Whole genome sequencing discriminates hepatocellular carcinoma with intrahepatic metastasis from multi-centric tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuta M, Ueno M, Fujimoto A, Hayami S, Yasukawa S, Kojima F, Arihiro K, Kawakami Y, Wardell CP, Shiraishi Y, Tanaka H, Nakano K, Maejima K, Sasaki-Oku A, Tokunaga N, Boroevich KA, Abe T, Aikata H, Ohdan H, Gotoh K, Kubo M, Tsunoda T, Miyano S, Chayama K, Yamaue H, Nakagawa H
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 66(2) ページ: 363-373
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2016.09.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamics of clonal evolution in myelodysplastic syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Makishima H, Yoshizato T, Yoshida K, (9名), Kuzmanovic T, Sato Y, Sato-Otsubo A, LaFramboise T, Hosono N, Shiraishi Y, Chiba K, Haferlach C, Kern W, Tanaka H,(10名),Miyano S, Shih LY, Haferlach T, Ogawa S, Maciejewski JP
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 49(2) ページ: 204-212
  • DOI: 10.1038/ng.3742
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel adaptive penalized logistic regression for uncovering biomarker associated with anti-cancer drug sensitivity (2017)
  • 著者名/発表者名: Park H, Shiraishi Y, Imoto S, Miyano S
  • 雑誌名: EEE/ACM Trans Comput Biol Bioinform 巻: - ページ: In press
  • DOI: 10.1109/TCBB.2016.2561937
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction-based feature selection for uncovering cancer driver genes through copy number-driven expression level (2017)
  • 著者名/発表者名: Park H, Niida A, Imoto S, Miyano S
  • 雑誌名: J Comput Biol 巻: 24(2) ページ: 138-152
  • DOI: 10.1089/cmb.2016.0140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Addiction to the IGF2-ID1-IGF2 circuit for maintenance of the breast cancer stem-like cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tominaga K, Shimamura T, Kimura N, Murayama T, Matsubara D, Kanauchi H, Niida A, Shimizu S, Nishioka K, Tsuji EI, Yano M, Sugano S, Shimono Y, Ishii H, Saya H, Mori M, Akashi K, Tada KI, Ogawa T, Tojo A, Miyano S, Gotoh N
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36(9) ページ: 1276-1286
  • DOI: 10.1038/onc.2016.293
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Sequence-specific bias correction for RNA-seq data using recurrent neural networks (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhang Y-Z, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S
  • 雑誌名: BMC Genomics 巻: 18(Suppl 1) ページ: 1044
  • DOI: 10.1186/s12864-016-3262-5
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of T-cell receptor repertoire in inflamed tissues of patients with crohn's disease through deep sequencing (2016)
  • 著者名/発表者名: Chapman CG, Yamaguchi R, Tamura K, Weidner J, Imoto S, Kwon J, Fang H, Yew PY, Marino SR, Miyano S, Nakamura Y, Kiyotani K
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 22(6) ページ: 1275-1285
  • DOI: 10.1097/MIB.0000000000000752
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Whole-genome mutational landscape and characterization of noncoding and structural mutations in liver cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto A, Furuta M, Totoki Y, Tsunoda T, Kato M, Shiraishi Y, Tanaka H, (40名), Miyano S, Aburatani H, Shibata T, Nakagawa H
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 48(5) ページ: 500-509
  • DOI: 10.1038/ng.3547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant PD-L1 expression through 3'-UTR disruption in multiple cancers (2016)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Shiraishi Y, Takeda Y, Sakata S, Matsumoto M, Nagano S, Maeda T, Nagata Y, Kitanaka A, Mizuno S, Tanaka H, Chiba K, Ito S, (29名), Miyano S, Ogawa S
  • 雑誌名: Nature 巻: 534(7607) ページ: 402-406
  • DOI: 10.1038/nature18294
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of RNA-binding protein LARP4B as a tumor suppressor in glioma (2016)
  • 著者名/発表者名: Koso H, Yi H, Sheridan P, Miyano S, Ino Y, Todo T, Watanabe S
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 76(8) ページ: 2254-2264
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2308
  • 査読あり
• [雑誌論文] OVarCall: bayesian mutation calling method utilizing overlapping paired-end reads (2016)
  • 著者名/発表者名: Moriyama T, Shiraishi Y, Chiba K, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S
  • 雑誌名: IEEE Trans Nanobioscience 巻: 14 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1109/TNB.2017.2670601
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] The hypusine cascade promotes cancer progression and metastasis through the regulation of RhoA in squamous cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu T, Kozaki KI, Imoto S, Yamaguchi R, Tsuda H, Kawano T, Fujiwara N, Morishita M, Miyano S, Inazawa J
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 35(40) ページ: 5304-5316
  • DOI: 10.1038/onc.2016.71
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] 8q24 Polymorphisms and Diabetes Mellitus Regulate Apolipoprotein A-IV in Colorectal Carcinogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Yamaguchi R, Eguchi H, Ueda M, Niida A, Sakimura S, Hirata H, Uchi R, Shinden Y, Iguchi T, Morita K, Yamamoto K, Miyano S, Mori M, Maehara Y, Mimori K
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 23(Suppl 4) ページ: 546-551
  • DOI: 10.1245/s10434-016-5374-1
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Characterization of the T cell repertoire by deep T cell receptor sequencing in tissues and blood from patients with advanced colorectal cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Hazama S, Yamaguchi R, Imoto S, Takenouchi H, Inoue Y, Kanekiyo S, Shindo Y, Miyano S, Nakamura Y, Kiyotani K
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 11(6) ページ: 3643-3649
  • DOI: 10.1038/onc.2016.71
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Somatic mutations in plasma cell-free DNA are diagnostic markers for esophageal squamous cell carcinoma recurrence (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Iguchi T, Masuda T, Nakahara Y, Hirata H, Uchi R, Niida A, Momose K, Sakimura S, Chiba K, Eguchi H, Ito S, Sugimachi K, Yamasaki M, Suzuki Y, Miyano S, Doki Y, Mori M, Mimori K
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7(38) ページ: 62280-62291
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced expression of APC-1B but not APC-1A by the deletion of promoter 1B is responsible for familial adenomatous polyposis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Nagayama S, Shimizu E, Komura M, Yamaguchi R, Shibuya T, Arai M, Hatakeyama S, Ikenoue T, Ueno M, Miyano S, Imoto S, Furukawa Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 26011
  • DOI: 10.1038/srep26011
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [学会発表] Challenging Cancer Omics Big Data with Supercomputers (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyano S
  • 学会等名: Computational Biology for Big Data: New Opportunities and Challenges
  • 発表場所: Shanghai Information Center for Life Sciences, Shanghai, China
  • 年月日: 2017-03-24 – 2017-03-24
  • 国際共著/国際学会である / 招待講演
• [学会発表] Analyzing and Interpreting Cancer Big Data (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyano S
  • 学会等名: NSF Big Data PI Meeting
  • 発表場所: Omni Shoreham Hotel, Washington DC, USA
  • 年月日: 2017-03-15 – 2017-03-15
  • 国際共著/国際学会である / 招待講演
• [学会発表] Understanding and Interpreting Cancer Big Data by Supercomputer and Artificial Intelligence (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyano S
  • 学会等名: The 16th IEEE International Conference on Bioinformatics and Bioengineering
  • 発表場所: Taichung, Taiwan
  • 年月日: 2016-10-31 – 2016-10-31
  • 国際共著/国際学会である / 招待講演
• [学会発表] Next-Generation Cancer Research with Artificial Intelligence (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyano S
  • 学会等名: The 3rd Meeting of the International Ovarian Cancer Consortium in conjunction with the International Symposium on Tumor Microenvironment and Therapeutic Resistance
  • 発表場所: Oklahoma City, USA
  • 年月日: 2016-08-28 – 2016-08-28
  • 国際共著/国際学会である / 招待講演
• [学会発表] Cancer Clinical Sequence Research with IBM Watson (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyano S
  • 学会等名: The 19th Annual Meeting of Korean Urogynecology Society
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-07-02 – 2016-07-02
  • 国際共著/国際学会である / 招待講演
• [学会発表] Cancer Big Data Challenges with Supercomputers (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyano S
  • 学会等名: ISC 2016
  • 発表場所: Frankfurt am, Germany
  • 年月日: 2016-06-22 – 2016-06-22
  • 国際共著/国際学会である / 招待講演
• [備考] GIMLET
  • URL: https://github.com/tshimam/gimlet/
• [備考] SiGN-BN
  • URL: http://sign.hgc.jp/signbn/index_ja.html
• [備考] Genomon
  • URL: https://github.com/ Genomon-Project/
• [備考] D3M
  • URL: https://github.com/ymatts/D3M
• [備考] SiGN-L1
  • URL: http://sign.hgc.jp/signl1/