| 研究領域 | 「意志動力学（ウィルダイナミクス）の創成と推進」に関する総合的研究 |
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| 研究課題/領域番号 |
16H06404
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
乾 明夫 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (80168418)
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| 研究分担者 |
浅川 明弘 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (10452947)
須藤 信行 九州大学, 医学研究院, 教授 (60304812)
佐久間 英輔 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (90295585)
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| 研究期間 (年度) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| キーワード | 消化管ペプチド / 内臓環境 / 腸内細菌叢 / ミクログリア / 食環境 |
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| 研究実績の概要 |
2018年度に続き、こころの発達・意欲を阻む原因を解明するため、社会-脳内-体内環境相関のバランス破綻のメカニズムの解明を実施した。
(1) 鹿児島大の乾らは、意欲をmetabolic hungerとhedonic hungerとの関係から解明することを目的に、マウスにおいて痛み刺激下のtwo-bottle sucrose preference testを用い、側坐核のBDNF、視床下部のAgRPなどの発現が減少することを見い出した。またMG6 cellを用い、atractylenolide-3がMKP-1を介してLPSによって上昇するTNF-α、IL-1βを低下させることを見出した。
(2) 九大の須藤らは、神経性やせ症患者で体重増加不良などを来す腸内細菌叢を同定、同患者の腸内細菌を無菌マウスへ移植することによって神経性やせ症患者の腸内細菌を有するモデルマウスを作製し、神経性やせ症患者の体重増加不良および一部の行動異常の発現には腸内細菌叢の異常が関与していることを明らかにした。また腸内細菌叢の脳・神経機能に関する研究成果を総説としてまとめ、腸脳相関における腸内細菌由来物質の重要性について提案した。
(3) 名古屋市大の佐久間らは、2019年度に腸内環境の破綻が、意志力が与る脳機能の発現を障害する神経病理の探究を、前年度に続き行った。まず、消化管から分泌されるグレリンの産生誘導が、意志力に掛かる認知・記憶を担う海馬の機能維持に機能し、意欲を亢進させることを、意欲の低下が確認された老化モデルマウスで、グレリンが脳内免疫系の活性化を抑制し、海馬歯状回における神経新生を回復させる結果、ノベルオブジェクト探索試験の成績が改善することを見出した。一方で、拘束ストレスによる脳内ミクログロアの活性化と、それによる探索行動などの意志力の減退がSGK1による負の制御を受けることを報告した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究者らは、2019年度までに、当初予定していた意志力の制御に作動する消化管ペプチドや腸内細菌叢などの内臓環境因子の探索、それらが意志力の発現・維持に影響を及ぼす作用点の同定を施行し、成果を論文、学会において報告している。今後、意志力の制御に関わる特定の内臓環境因子の、脳を介した臨床応用に関する知見の集積が見込まれることから、本研究はおおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
1．意志力制御に与る内臓環境シグナルの脳による受容の分子・神経基盤の解明
意欲の低下、引きこもり、抑うつ感、疲労、食欲不振などは、不登校の若い人たちに見られるが、高齢者においても認められることがある。この場合、臨床的には漢方薬補剤を処方し、一部の例に改善効果を認めることがある。グレリン‐神経ペプチドY空腹系は、補剤の作用点でもある。本年度では、グレリン‐神経ペプチドY‐オレキシン系に対する補剤人参養栄湯の作用機構を検討する。また、健常者、食欲異常症罹患者において社会環境‐心身相関を質問紙、唾液・血液中のバイオマーカー、近赤外分光分析法を用いて検討する。
2．腸内細菌叢による意志力制御の分子的基礎の解明
須藤らは、神経性やせ症患者の腸内細菌を有するモデルマウスを作製し、神経性やせ症の病態に腸内細菌が関与していることを明らかにした。本年度は、同モデルマウスに認められた体重増加不良に関わる物質としてuremic toxinにターゲットを絞り、動物実験による解析を進めていく予定である。また神経性やせ症で認められる意志力の障害に対して腸内細菌やその増殖を促す機能性食品の効果を検討する。
3．腸管神経叢-意志力連関脳神経回路相関の分子・神経基盤の解明
佐久間らは、母子分離による自閉症モデルマウスで、腸管神経叢アストロサイトの活性化が粘膜バリアの破綻を来し、短鎖脂肪酸の体内への取り込みが著増することを見出している。本年度は、短鎖脂肪酸の著増が、特に視床下部近傍の意志力に連関する神経内分泌系と神経回路の障害を生起する病理を解明する他、腸管神経叢アストロサイトの活性化の抑制が意志力の回復を誘引する分子・神経基盤を、短鎖脂肪酸による髄鞘形成のエピジェネティックな制御とその白質障害への影響、並びに、腸管神経叢-迷走神経求心路-前頭前野-意志力発現相関ダイナミズムを解析することにより詳解する。
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