ウイルス潜伏感染の生物学的意義

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: ネオウイルス学：生命源流から超個体、そしてエコ・スフィアーへ
• 研究課題/領域番号: 16H06433
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 川口 寧 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60292984)
• 研究期間 (年度): 2016-06-30 – 2021-03-31
• キーワード: ウイルス / HSV / 潜伏感染 / 共生維持機構 / 免疫回避機構

研究実績の概要

本研究領域の目的である「長年、病態発現機構に偏重した解析がなされてきたウイルスを、地球生態系の構成要素として捉え直し、地球生態系の恒常性維持機構に果たす意義を解明する」を鑑み、本研究では単純ヘルペスウイルス(HSV: herpes simplex virus)をモデルとして、ヒトにおいて唯一潜伏感染するヘルペスウイルスの宿主との共生の成立・維持機構や感染享受ともいえる潜伏感染の生理学的意義を、腸内細菌叢との相互作用を含め、多面的に解析することを目的としている。
本年度は、HSVと宿主との共生維持機構に関して解析を行った。その結果、宿主との共生維持に重要と考えられるウイルス粒子産生機構、および宿主の自然免疫との相互作用を明らかにした。具体的には、HSVが宿主のESCRT-III機構を乗っ取って核内膜からの出芽を引き起こすことで効率よく細胞内で増殖していること、また、宿主のmTORC2が二重鎖RNAセンサーであるToll like receptor 3 (TLR3)を制御することでHSV脳炎を抑制していることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

HSVと宿主との共生維持を可能とするウイルス粒子産生機構、およびHSVに応答する自然免疫機構には未解明の点が多かった。今回、これらを制御する分子メカニズムの一旦を明らかにし、評価の高い国際雑誌(Nature CommunicationsおよびNature Immunology)において発表するとともに、プレスリリースを行い、成果を広報した。

今後の研究の推進方策

本年度に引き続き、HSVの宿主との共生維持機構に関して、HSVの宿主免疫回避機構や感染維持に必要な機構を中心に解析を行い。その分子メカニズムを明らかにする。また、HSV潜伏感染モデルマウスを用いて、HSV潜伏感染の生理学的意義を、腸内細菌叢への影響を基軸として多面的に解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Combating herpesvirus encephalitis by potentiating a TLR3-mTORC2 axis. (2018)
  • 著者名/発表者名: R. Sato, A. Kato, T. Chimura, S.-I. Saitoh, T. Shibata, Y. Murakami, R. Fukui, K. Liu, Y. Zhang, J. Arii, G.-H. Sun-Wada, Y. Wada, T. Ikenoue, G. N. Barber, T. Manabe, Y. Kawaguchi, and K. Miyake.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 19 ページ: 1071-1082
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0203-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of the Phosphorylation of Herpes Simplex Virus 1 UL51 at a Specific Site in Viral Replication and Pathogenicity (2018)
  • 著者名/発表者名: A. Kato, S. Oda, M. Watanabe, M. Oyama, H. Kozuka-Hata, N. Koyanagi, Y. Maruzuru, J. Arii, and Y. Kawaguchi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 92 ページ: -
  • DOI: 10.1128/JVI.01035-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of Herpes Simplex Virus 2 Protein Kinase UL13 by Phosphorylation and Its Role in Viral Pathogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: N. Koyanagi, A. Kato, K. Takeshima, Y. Maruzuru, H. Kozuka-Hata, M. Oyama, J. Arii, and Y. Kawaguchi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 92 ページ: -
  • DOI: 10.1128/JVI.00807-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ESCRT-III mediates budding across the inner nuclear membrane and regulates its integrity (2018)
  • 著者名/発表者名: J. Arii, M. Watanabe, F. Maeda, N. Tokai-Nishizumi, T. Chihara, M. Miura, Y. Maruzuru, N. Koyanagi, A. Kato and Y. Kawaguchi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05889-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Negative regulation of HSV-1 Us3 kinase by tyrosine phosphorylation and its role in viral replication and pathogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nami Kimura, Akihisa Kato, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Jun Arii, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Novel Evasion Mechanisms against Innate and Adaptive Immune Responses by Herpes Simplex Virus 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 43rd Annual International Herpesvirus Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 東京大学医科学研究所 感染・免疫部門 ウイルス病態制御分野
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/Kawaguchi-lab/KawaguchiLabTop.html