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2018 年度 実績報告書

人工生合成マシナリーの合理的再構築による次世代天然物化学

計画研究

研究領域生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学
研究課題/領域番号 16H06443
研究機関東京大学

研究代表者

阿部 郁朗  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (40305496)

研究期間 (年度) 2016-06-30 – 2021-03-31
キーワード生合成リデザイン / 合成生物学 / 生合成工学 / 天然物化学 / 生物分子科学
研究実績の概要

糸状菌由来メロテルペノイド等など、複雑骨格天然物の生合成をとりあげる。メロテルペノイドの生合成は、比較的短工程で複雑な分子骨格を構築する点が特徴的であり、これは多段階の劇的な骨格変換反応を触媒する多機能型酸化酵素等の存在によるところが大きい。本研究では、人為的な機能制御と分子多様性創出の格好の材料ともいえる、これら特異な反応を触媒する修飾酵素について、X線結晶構造解析などにより、酵素反応の立体構造基盤を解明し、さらに立体構造情報に基づき酵素機能を合理的な改変をめざした。
酵素の結晶構造解析と構造機能相関の解明。昨年に引き続き、アンジトミン、ノボフミガトニン、アスコフラノン、アスコクロリン、オーシノールなどの生合成において、多段階の劇的な骨格変換反応を触媒し、その構造複雑化に決定的な役割を演じる、多機能型非ヘム鉄要求性ジオキシゲナーゼについて、X線結晶構造解析を行い、酵素反応の立体構造基盤を解明、さらに、結晶構造に基づき、合理的な酵素機能の改変と生合成リデザインに成功した。結果を印刷公表した。加えて、メロテルペノイド構造複雑化に重要な役割を演じる酸素添加酵素、プレニル転移酵素、新規異性化酵素など、一連の修飾酵素についても、同様に、酵素の精密機能解析と立体構造基盤の解明に成功した。
さらに、これらに加えて、インドールアルカロイド、スルホンアミド、ネオアンチマイシンなど、関連する一連の複雑骨格天然物の生合成マシナリーの構造機能解析、生合成リデザインにも成功し、研究成果を印刷公表した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

計画を上回るペースで研究成果を挙げることができている。中間評価でA判定を得た。

今後の研究の推進方策

今年度も引き続き、複雑骨格の生合成酵素の結晶構造解析と構造機能相関の解明に取り組む。メロテルペノイドの生合成において、多段階の劇的な骨格変換反応を触媒し、その構造複雑化に決定的な役割を演じる、多機能型非ヘム鉄要求性ジオキシゲナーゼについて、さらに類縁酵素のX線結晶構造解析を行い、酵素反応の立体構造基盤を明らかにする。メロテルペノイド構造複雑化に重要な役割を演じる他の一連の酸素添加酵素、修飾酵素等についても、同様に、酵素の精密機能解析と結晶構造解析を進め、酵素反応の立体構造基盤と構造機能相関を明らかにする。
その他、セスタテルペン、ポリケタイド、インドールアルカロイドなど、複雑骨格天然物の生合成マシナリーの構造機能解析を進める。これら新奇な反応を触媒する酵素(生体触媒)の立体構造基盤の解明は、有機化学的にもきわめて興味深く、新たな触媒概念の確立、生体触媒の創製などにも道を拓く。

  • 研究成果

    (28件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 6件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 10件、 招待講演 15件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] ジナン大学/浙江大学/上海有機化学研究所(中国)

    • 国名
      中国
    • 外国機関名
      ジナン大学/浙江大学/上海有機化学研究所
  • [国際共同研究] デンマーク工科大学(デンマーク)

    • 国名
      デンマーク
    • 外国機関名
      デンマーク工科大学
  • [雑誌論文] Multidomain P450 Epoxidase and a Terpene Cyclase from the Ascochlorin Biosynthetic Pathway in Fusarium sp.2019

    • 著者名/発表者名
      Quan Zhiyang、Awakawa Takayoshi、Wang Dongmei、Hu Yue、Abe Ikuro
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 21 ページ: 2330~2334

    • DOI

      https://doi.org/10.1021/acs.orglett.9b00616

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Aminoacyl sulfonamide assembly in SB-203208 biosynthesis2019

    • 著者名/発表者名
      Hu Zhijuan、Awakawa Takayoshi、Ma Zhongjun、Abe Ikuro
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 10 ページ: 184

    • DOI

      https://doi.org/10.1038/s41467-018-08093-x

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Complete biosynthetic pathways of ascofuranone and ascochlorin in Acremonium egyptiacum2019

    • 著者名/発表者名
      Araki Yasuko、Awakawa Takayoshi、Matsuzaki Motomichi、Cho Rihe、Matsuda Yudai、Hoshino Shotaro、Shinohara Yasutomo、Yamamoto Masaichi、Kido Yasutoshi、Inaoka Daniel Ken、Nagamune Kisaburo、Ito Kotaro、Abe Ikuro、Kita Kiyoshi
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 116 ページ: in press

    • DOI

      https://doi.org/10.1073/pnas.1819254116

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Biosynthesis of clinically used antibiotic fusidic acid and identification of two short-chain dehydrogenase/reductases with converse stereoselectivity2019

    • 著者名/発表者名
      Cao Zhiqin、Li Shaoyang、Lv Jianming、Gao Hao、Chen Guodong、Awakawa Takayoshi、Abe Ikuro、Yao Xinsheng、Hu Dan
    • 雑誌名

      Acta Pharmaceutica Sinica B

      巻: 9 ページ: 433~442

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.apsb.2018.10.007

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Reprogramming of the antimycin NRPS-PKS assembly lines inspired by gene evolution2018

    • 著者名/発表者名
      Awakawa Takayoshi、Fujioka Takuma、Zhang Lihan、Hoshino Shotaro、Hu Zhijuan、Hashimoto Junko、Kozone Ikuko、Ikeda Haruo、Shin-Ya Kazuo、Liu Wen、Abe Ikuro
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 9 ページ: 3534

    • DOI

      https://doi.org/10.1038/s41467-018-05877-z

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Structural and Computational Bases for Dramatic Skeletal Rearrangement in Anditomin Biosynthesis2018

    • 著者名/発表者名
      Nakashima Yu、Mitsuhashi Takaaki、Matsuda Yudai、Senda Miki、Sato Hajime、Yamazaki Mami、Uchiyama Masanobu、Senda Toshiya、Abe Ikuro
    • 雑誌名

      Journal of the American Chemical Society

      巻: 140 ページ: 9743~9750

    • DOI

      10.1021/jacs.8b06084

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novofumigatonin biosynthesis involves a non-heme iron-dependent endoperoxide isomerase for orthoester formation2018

    • 著者名/発表者名
      Matsuda Yudai、Bai Tongxuan、Phippen Christopher B. W.、Nodvig Christina S.、Kjaerbolling Inge、Vesth Tammi C.、Andersen Mikael R.、Mortensen Uffe H.、Gotfredsen Charlotte H.、Abe Ikuro、Larsen Thomas O.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 9 ページ: 2587

    • DOI

      https://doi.org/10.1038/s41467-018-04983-2

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Elucidation and Heterologous Reconstitution of Chrodrimanin B Biosynthesis2018

    • 著者名/発表者名
      Bai Tongxuan、Quan Zhiyang、Zhai Rui、Awakawa Takayoshi、Matsuda Yudai、Abe Ikuro
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 20 ページ: 7504~7508

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.8b03268

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Computational Studies on Biosynthetic Carbocation Rearrangements Leading to Quiannulatene: Initial Conformation Regulates Biosynthetic Route, Stereochemistry, and Skeleton Type2018

    • 著者名/発表者名
      Sato Hajime、Mitsuhashi Takaaki、Yamazaki Mami、Abe Ikuro、Uchiyama Masanobu
    • 雑誌名

      Angewandte Chemie International Edition

      巻: 57 ページ: 14752~14757

    • DOI

      https://doi.org/10.1002/anie.201807139

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Crystalline Sponge Method Enabled the Investigation of a Prenyltransferase-terpene Synthase Chimeric Enzyme, Whose Product Exhibits Broadened NMR Signals2018

    • 著者名/発表者名
      Mitsuhashi Takaaki、Kikuchi Takashi、Hoshino Shotaro、Ozeki Masahiro、Awakawa Takayoshi、Shi She-Po、Fujita Makoto、Abe Ikuro
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 20 ページ: 5606~5609

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.8b02284

    • 査読あり
  • [学会発表] 天然有機化合物の生合成に関する研究2019

    • 著者名/発表者名
      阿部郁朗
    • 学会等名
      日本薬学会 第 139 年会、薬学会賞受賞講演
    • 招待講演
  • [学会発表] Unusual Enzyme Reactions in Natural Product Biosynthesis2019

    • 著者名/発表者名
      Ikuro Abe
    • 学会等名
      2nd China-Japan Joint Symposium on Natural Product Biosynthesis
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis2018

    • 著者名/発表者名
      Ikuro Abe
    • 学会等名
      第 20 回生体触媒化学シンポジウム
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 二次代謝酵素が担う多様な反応と精密構造に基づく酵素リデザイン2018

    • 著者名/発表者名
      阿部郁朗
    • 学会等名
      第 23 回東京大学生物工学センターシンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis2018

    • 著者名/発表者名
      Ikuro Abe
    • 学会等名
      KSP-JSP-CSP Joint Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Unusual Enzyme Reactions in Natural Products Biosynthesis2018

    • 著者名/発表者名
      Ikuro Abe
    • 学会等名
      Qingdao International Technology Transfer Conference, Synthetic Biology Workshop
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 生薬有効成分の生合成研究2018

    • 著者名/発表者名
      阿部郁朗
    • 学会等名
      日本生薬学会 第 65 回年会
    • 招待講演
  • [学会発表] Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis2018

    • 著者名/発表者名
      Ikuro Abe
    • 学会等名
      1st German-Japanese Joint Symposium on the Biosynthesis of Natural Products
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products2018

    • 著者名/発表者名
      Ikuro Abe
    • 学会等名
      European Conference on Natural Products
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis2018

    • 著者名/発表者名
      Ikuro Abe
    • 学会等名
      Int Forum on Natural Products
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Structure-guided Engineering of Multifunctional Oxygenases in Complex Natural Products Biosynthesis2018

    • 著者名/発表者名
      Ikuro Abe
    • 学会等名
      2nd Joint AFOB-EFB Symposium on Biocatalysis, Geneva, Switzerland
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products2018

    • 著者名/発表者名
      Ikuro Abe
    • 学会等名
      24th International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB) and 15th Federation of Asian and Oceanian Biochemists and Molecular Biologists (FAOBMB) Congress (IUBMB SEOUL 2018)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 人工生合成マシナリーの合理的再構築による次世代天然 物化学2018

    • 著者名/発表者名
      阿部郁朗
    • 学会等名
      科学研究費補助金 新学術領域研究(研究領域提案型)生物合成系 の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学、第4回公開シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] Engineered Biosynthesis of Fungal Meroterpenoids2018

    • 著者名/発表者名
      Ikuro Abe
    • 学会等名
      The 1st Mini-symposium: Frontiers in Terpenoids Biosynthesis
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 酵素工学を基盤とする生合成リデザイン2018

    • 著者名/発表者名
      阿部郁朗
    • 学会等名
      東京大学大学院農学生命科学研究科 微生物潜在酵素(天野エンザ イム)寄付講座開設記念シンポジウム 微生物酵素による「ものづくり」
    • 招待講演
  • [備考] 東京大学大学院薬学系研究科天然物化学教室

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~tennen/head.htm

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公開日: 2019-12-27  

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