| 研究領域 | 生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学 |
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| 研究課題/領域番号 |
16H06444
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
菅 裕明 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (00361668)
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| 研究分担者 |
後藤 佑樹 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (70570604)
尾仲 宏康 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (80315829)
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| 研究期間 (年度) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| キーワード | 試験管内リデザイン生合成系 / 擬天然物 / 人工生合成系 / 主鎖修飾型ペプチド |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題では、生体内には存在し得ない人工生合成マシナリーをリデザインすること、さらにそのシステムを用いて任意の生物活性をもつ天然物様化合物を創製することにより、新機軸の生物活性分子開発に資する『擬天然物合成生物学』の基盤を確立する。具体的には、改変翻訳系と異種由来のペプチド修飾酵素を複数組み合わせることで、主鎖にアゾール環などの修飾骨格を有する天然物様ペプチドの試験管内リデザイン生合成系の創製を行う。さらに、この系を用いて、大規模な多様性（一兆種類以上）をもつ擬天然物のランダム配列ライブラリーを構築し、当該ライブラリーから新規生物活性擬天然物の探索系を構築することで医療に資する化合物の発見も視野に入れた研究を進める。
今年度の研究では、三段階の骨格形成/骨格変換ステップ（1. 改変無細胞翻訳系を用いた非タンパク質性アミノ酸を含むペプチド鎖の形成・2. 脱水ヘテロ環化酵素によるアゾリン環への主鎖骨格変換・3. 脱水素酵素によるアゾール環への骨格変換）を、それぞれ異種生合成マシナリー由来の酵素を組み合わせて達成することを目指した。具体的には、シアノバクテリア由来脱水ヘテロ環化酵素PatDと、放線菌由来の脱水素酵素GodEとを試験管内で共奏的に機能させた。また、両者が高い基質許容性を示すことも実証した。これにより、多種多様な配列を有する人工のアゾールペプチドを簡便に生産する人工生合成系を確立することに成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画の通り、シアノバクテリア由来脱水ヘテロ環化酵素PatDと、放線菌由来の脱水素酵素GodEとが共奏的に機能する試験管内生合成系を確立し、多彩な人工アゾールペプチド簡便合成を実証した。
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| 今後の研究の推進方策 |
別の菌に由来する生合成酵素を人工生合成系に組み込むことで、合成できる擬天然物骨格のバリエーションを増やすと共に、既に確立した人工生合成系を用いた擬天然物化合物ライブラリーの構築にも着手する。
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