| 研究領域 | 生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学 |
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| 研究課題/領域番号 |
16H06444
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
菅 裕明 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (00361668)
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| 研究分担者 |
後藤 佑樹 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (70570604)
尾仲 宏康 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (80315829)
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| 研究期間 (年度) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| キーワード | 試験管内リデザイン生合成系 / 主鎖修飾型ペプチド / 人工生合成系 / 擬天然物 |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題では、生体内には存在し得ない人工生合成系を試験管内で構築すること、さらにこれらを用いて任意の生物活性をもつ天然物様化合物を創製することにより、新機軸の生物活性分子開発に資する『擬天然物合成生物学』の基盤を確立する。具体的には、改変翻訳系と異種由来のペプチド修飾酵素を複数組み合わせることで、各種主鎖修飾骨格を有する擬天然物ペプチドの試験管内リデザイン生合成系の創製を行う。さらに、この系を用いて、大規模な多様性(一兆種類以上)をもつ擬天然物のランダム配列ライブラリーを構築し、当該ライブラリーから新規生物活性擬天然物の探索系を構築することで医療に資する化合物の発見も視野に入れた研究を進める。昨年度までの研究において、人工チオペプチド及びプレニル化トリプトファン含有人工ペプチドを生産可能な試験管内リデザイン生合成系をそれぞれ構築することに成功しており、各リデザイン生合成系についてその特性の評価や人工誘導体の生産を進めてきた。
今年度の研究では、人工チオペプチドの生合成系に存在する6個の翻訳後修飾酵素の緻密な協働性の分子基盤を解明することに成功した。一方、プレニル化トリプトファン含有人工ペプチドの生合成系を活用することで擬天然物ライブラリー構築と探索を実施し、新規生物活性擬天然物を開発することにも成功した。さらに、これまでに報告のないbifunctionalなペプチドプレニル化酵素を新たに発見した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
計画通り、これまで研究で構築した複数の試験管内リデザイン生合成系を用いて実証実験・高度化・ライブラリー構築/探索を順調に進めている。特に、プレニル化トリプトファン含有人工ペプチドの系については、構築した大規模擬天然物ペプチドライブラリーから新規生物活性擬天然物の単離にも成功しており、本研究課題の最終目標である生物活性擬天然物探索が一部達成されつつある。 さらに、当初の計画では全く想定していなかった発見として、未知反応を触媒する新酵素も発見している。これにより、当初計画以上に、多種多様な骨格の擬天然物ペプチドの生産が達成しようとしている。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究により開発に成功した新規生物活性擬天然物の酵素阻害能などの機能評価を進める。また、他の試験管内リデザイン生合成系を活用した生物活性擬天然物の開発を推進すると共に、発見した新酵素を用いた擬天然ペプチドライブラリーの構築もあわせて進める計画である。
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