計画研究
小脳神経回路においては、発達期から成熟後にかけてさまざまな破壊を伴う創造現象（スクラップ＆ビルド）が観察される。まず、幼若プルキンエ細胞の複数の樹状突起は、生後8日目までに1本のみが選択的に強化されて残りは刈り込まれる。また生後8日目以降になり、プルキンエ細胞に入力する複数の登上線維が刈り込まれて、1本の登上線維が選択的に強化される。さらに成熟後においても、プルキンエ細胞の樹状突起上における平行線維と登上線維の支配領域は、それぞれの神経細胞の活動に応じて競合的に再編される。このような現象は、他の動物種や脳領域においてもさまざまな発達時期において起きることが知られている。そこでこれらの他の類似現象との比較を通して、「創造と破壊」が一体どのように連動するのか、発達期と成熟期でどのような原理が連続/非連続的に用いられるのか、といった問いに答え、スクラップ＆ビルド現象の基本原理の解明を目的とする。平成28年度はプルキンエ細胞樹状突起の発達過程を中心に検討を行った。2光子顕微鏡を用いたin vivoイメージング法を確立し、同一のプルキンエ細胞を経時的に観察することに成功した。これまでに、複数の樹状突起の1本化機構については、i)樹状突起の融合、ii)破壊と除去、iii)細胞体が下降して樹状突起の根元が生成、の3つの仮説が提唱されてきた。in vivoイメージング法の結果、ii)であることが初めて明らかになった。またこの過程には神経活動が必要であることも判明した。
1: 当初の計画以上に進展している
幼若マウス小脳におけるin vivoイメージングは、呼吸による体動の影響を受けやすく、かつ脆弱であることに加えて、ほ乳中であるために様々な技術的困難さがつきまとう。しかしこれまでに同一プルキンエ細胞樹状突起発達過程を1週間にわたり経時的に観察することに成功している。この成果は論文として今年度中に発表予定であることから、「当初の計画以上に進展している」と判断した。
今年度は以下の3つの研究計画を遂行する。[計画1 樹状突起の選択的強化と除去機構] 引き続きin vivoイメージング法を用いてプルキンエ細胞の樹状突起の選択的強化と除去機構について明らかにする。次に、強化される樹状突起の選択原理を解明するために、平行線維・登上線維入力やグリア細胞との関連性について検討する。[計画2 入力線維の選択的強化と除去を担う分子基盤] プルキンエ細胞は幼若時には複数の登上線維とシナプスを形成するが、生後3－7日の間に1本の登上線維が機能的に強化され、生後8日目以降に強い登上線維がより強化され弱い登上線維は除去される。この過程において登上線維から分泌される補体関連分子C1qL1とその受容体であるGタンパク共役型受容体Bai3が必須であることをこれまでに明らかにした。今年度はC1ql1-Bai3がどのような細胞内シグナリングを駆動しているのかを検討する。[計画3 成熟後のシナプス形成と破壊による入力線維の支配領域の再編] 補体C1qシグナルは統合失調症やアルツハイマー病における病的シナプス刈り込みに関与することが近年示唆されている。本年度はC1qに着目して、成熟脳内における神経細胞への結合メカニズムを明らかにする。
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すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 謝辞記載あり 4件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 4件、 招待講演 4件) 備考 (1件)
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http://www.yuzaki-lab.org/
