| 研究領域 | 脳構築における発生時計と場の連携 |
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| 研究課題/領域番号 |
16H06480
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
影山 龍一郎 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (80224369)
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| 研究期間 (年度) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| キーワード | 発現振動 / 神経幹細胞 / 発生時計 / 光遺伝学 / Hes1 |
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| 研究実績の概要 |
神経発生過程の進行を制御する生物時計、いわゆる発生時計の存在が想定されているが、その実体はよく分かっていない。これまでに、神経幹細胞の維持に重要な役割を担う転写抑制因子Hes1やHes5がネガティブ・フィードバックを介して自律的に2~3時間周期の発現リズムを刻み、生物時計として機能することを明らかにしてきた。さらに、Hes1やHes5を定常発現するとニューロン形成期からグリア形成期の移行が加速化することを見出し た。そこで、逆にHes1やHes5を欠損した場合に神経発生過程に与える影響を調べたところ、深層ニューロン形成期から浅層ニューロン形成期への移行およびニューロン形成期からグリア形成期への移行が遅延した。したがって、Hes1やHes5の発現振動によって正常なタイミングでの神経発生過程進行が制御されることが明らかになった。
次に、イントロンの削減によって分節時計遺伝子Hes7の発現リズムが停止することから、Hes1に関してもイントロンを削減した遺伝子改変マウスを作製した。ライブ・イメージング法を用いて神経幹細胞におけるHes1の発現動態を解析したところ、発現振動が減弱していることが分かった。さらに、神経幹細胞の増殖能が低下しており、小頭症になることが明らかになった。ただ、表現型は比較的マイルドであり、Hes5によって機能代償を受けている可能性が示唆された。今後、Hes5ノックアウトマウスと掛け合わせを行い、機能代償が無いときのHes1の発現動態や神経発生の異常について解析を行う必要がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
上述のように、Hes1やHes5を欠損した場合に神経発生過程に与える影響を調べたところ、深層ニューロン形成期から浅層ニューロン形成期への移行およびニューロン形成期からグリア形成期への移行が遅延することを明らかにした。また、Hes1遺伝子からイントロンを削減した遺伝子改変マウスを作製し、ライブ・イメージング解析によって神経幹細胞におけるHes1の発現振動が減弱していること、神経幹細胞の増殖能が低下して小頭症になることを見出した。これらの結果から、Hes1やHes5の発現振動によって神経発生過程の正常な進行が制御されることが示され、発現振動と発生時計との関係について理解が進んだ。
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| 今後の研究の推進方策 |
Hes1遺伝子からイントロンを削減した遺伝子改変マウスの解析から、神経幹細胞におけるHes1の発現振動が減弱していること、神経幹細胞の増殖能が低下して小頭症になることが分かったが、その表現型は比較的マイルドであった。Hes5によって機能代償を受けている可能性が示唆されるので、Hes3やHes5ノックアウトマウスと掛け合わせを行い、機能代償が無いときのHes1の発現動態や神経発生の異常について解析を行う必要がある。
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