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2020 年度 実績報告書

振動遺伝子による時間制御機構

計画研究

研究領域脳構築における発生時計と場の連携
研究課題/領域番号 16H06480
研究機関京都大学

研究代表者

影山 龍一郎  京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (80224369)

研究期間 (年度) 2016-06-30 – 2021-03-31
キーワード神経幹細胞 / 分節時計 / 振動 / Hes1 / Hes7
研究実績の概要

NotchシグナルのエフェクターであるHes1の発現は神経幹細胞において2~3時間周期で振動する。この振動の意義を探るために、Tet-Onシステムを用いて脳の神経幹細胞でHes1を持続的に高発現するマウスを作製した。このマウスではHes1の神経分化抑制機能によりニューロン産生が抑制され、胎生期の神経幹細胞が顕著に増加して脳室が拡大した。また、深層ニューロン産生から浅層ニューロン産生への移行タイミング、グリア産生のタイミングが加速化する一方、浅層ニューロン産生時期が延長していた。興味深いことに、Hes1の高発現により、哺乳類の脳の進化に寄与したとされるbasal radial glial cell (bRGC) の増加が認められ、Notch-Hesシグナルの活性化が脳の進化に寄与した可能性が示唆された。さらにHes1高発現マウスでは、生後から成体脳においても神経幹細胞が多く維持されており、Hes1の発現をオフにしてニューロン分化抑制を解除すると活発なニューロン新生が起こることがわかった。したがって、Hes1の発現振動は正常な脳構築に重要な役割を担うことが明らかになった。
一方、発生時間には種差があることが知られているが、その分子機構は不明であった。例えば、分節時計の周期はマウスでは約2時間であるのに対してヒトでは約5時間であるが、この周期の違いがどのような分子機構によるのかは不明であった。そこで、分節時計遺伝子Hes7に注目し、ヒトとマウス間で遺伝子交換実験を行った。その結果、マウスHes7遺伝子はヒト細胞では5時間周期を、ヒトHes7遺伝子はマウス細胞では2時間周期を示すことが分かり、分節時計の周期の種差はHes7遺伝子の配列の差には依存しないことが示された。さらに解析を進めた結果、ヒトとマウス間の周期の種差はHes7の発現と分解速度の差に依存することが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (5件) 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 5件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 3件、 招待講演 3件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [国際共同研究] Harvard Medical School/National Institute of Health(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Harvard Medical School/National Institute of Health
  • [国際共同研究] Max-Delbruck-Center(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      Max-Delbruck-Center
  • [国際共同研究] University of Sao Paulo(ブラジル)

    • 国名
      ブラジル
    • 外国機関名
      University of Sao Paulo
  • [国際共同研究] EMBL Barcelona(スペイン)

    • 国名
      スペイン
    • 外国機関名
      EMBL Barcelona
  • [国際共同研究] Sunnybrook Research Institute(カナダ)

    • 国名
      カナダ
    • 外国機関名
      Sunnybrook Research Institute
  • [雑誌論文] Hes1 oscillation frequency correlates with activation of neural stem cells2021

    • 著者名/発表者名
      Kaise Takashi、Kageyama Ryoichiro
    • 雑誌名

      Gene Expression Patterns

      巻: 40 ページ: 119170~119170

    • DOI

      10.1016/j.gep.2021.119170

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Oscillations of Delta-like1 regulate the balance between differentiation and maintenance of muscle stem cells2021

    • 著者名/発表者名
      Zhang Yao、Lahmann Ines、Baum Katharina、Shimojo Hiromi、Mourikis Philippos、Wolf Jana、Kageyama Ryoichiro、Birchmeier Carmen
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 ページ: 1318-1318

    • DOI

      10.1038/s41467-021-21631-4

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Hes1 overexpression leads to expansion of embryonic neural stem cell pool and stem cell reservoir in the postnatal brain2021

    • 著者名/発表者名
      Ohtsuka Toshiyuki、Kageyama Ryoichiro
    • 雑誌名

      Development

      巻: 148 ページ: 189191~189191

    • DOI

      10.1242/dev.189191

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fgf4 maintains Hes7 levels critical for normal somite segmentation clock function2020

    • 著者名/発表者名
      Anderson Matthew J、Magidson Valentin、Kageyama Ryoichiro、Lewandoski Mark
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 9 ページ: 55608-55608

    • DOI

      10.7554/eLife.55608

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Hes1 Is Essential in Proliferating Ductal Cell-Mediated Development of Intrahepatic Cholangiocarcinoma2020

    • 著者名/発表者名
      Matsumori T, Kodama Y, Takai A, Shiokawa M, Nishikawa Y, Matsumoto T, Takeda H, Marui S, Okada H, Hirano T, Kuwada T, Sogabe Y, Kakiuchi N, Tomono T, Mima A, Morita T, Ueda T, Tsuda M, Yamauchi Y, Kuriyama K, Sakuma Y, Ota Y, Maruno T, Uza N, Marusawa H, Kageyama R, Chiba T, Seno H.
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 80 ページ: 5305-5316

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-20-1161.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The significance of gene expression dynamics in neural stem cell regulation2020

    • 著者名/発表者名
      KAGEYAMA Ryoichiro、OCHI Shohei、SUEDA Risa、SHIMOJO Hiromi
    • 雑誌名

      Proceedings of the Japan Academy, Series B

      巻: 96 ページ: 351~363

    • DOI

      10.2183/pjab.96.026

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Imaging and manipulating the segmentation clock2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshioka-Kobayashi Kumiko、Kageyama Ryoichiro
    • 雑誌名

      Cellular and Molecular Life Sciences

      巻: 78 ページ: 1221~1231

    • DOI

      10.1007/s00018-020-03655-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Species-specific segmentation clock periods are due to differential biochemical reaction speeds2020

    • 著者名/発表者名
      Matsuda Mitsuhiro、Hayashi Hanako、Garcia-Ojalvo Jordi、Yoshioka-Kobayashi Kumiko、Kageyama Ryoichiro、Yamanaka Yoshihiro、Ikeya Makoto、Toguchida Junya、Alev Cantas、Ebisuya Miki
    • 雑誌名

      Science

      巻: 369 ページ: 1450~1455

    • DOI

      10.1126/science.aba7668

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] BMP-induced Atoh8 attenuates osteoclastogenesis by suppressing Runx2 transcriptional activity and reducing the Rankl/Opg expression ratio in osteoblasts2020

    • 著者名/発表者名
      Yahiro Yuhei、Maeda Shingo、Morikawa Masato、Koinuma Daizo、Jokoji Go、Ijuin Toshiro、Komiya Setsuro、Kageyama Ryoichiro、Miyazono Kohei、Taniguchi Noboru
    • 雑誌名

      Bone Research

      巻: 8 ページ: 32-32

    • DOI

      10.1038/s41413-020-00106-0

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lysosomes and signaling pathways for maintenance of quiescence in adult neural stem cells2020

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Taeko、Kageyama Ryoichiro
    • 雑誌名

      The FEBS Journal

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1111/febs.15555

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Methylation deficiency disrupts biological rhythms from bacteria to humans2020

    • 著者名/発表者名
      Fustin JM, Ye S, Rakers C, Kaneko K, Fukumoto K, Yamano M, Versteven M, Gru;newald E, Cargill SJ, Tamai TK, Xu Y, Jabbur ML, Kojima R, Lamberti ML, Yoshioka-Kobayashi K, Whitmore D, Tammam S, Howell PL, Kageyama R, Matsuo T, Stanewsky R, Golombek DA, Johnson CH, Kakeya H, van Ooijen G, Okamura H
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 3 ページ: 211-211

    • DOI

      10.1038/s42003-020-0942-0

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ATP and spontaneous calcium oscillations control neural stem cell fate determination in Huntington’s disease: a novel approach for cell clock research2020

    • 著者名/発表者名
      Glaser T, Shimojo H, Ribeiro DE, Martins PPL, Beco RP, Kosinski M, Sampaio VFA, Correa-Velloso J, Oliveira-Giacomelli A, Lameu C, de Jesus Santos AP, de Souza HDN, Teng YD, Kageyama R, Ulrich H.
    • 雑誌名

      Molecular Psychiatry

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1038/s41380-020-0717-5

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Dynamic transcriptional control of neural stem cells2020

    • 著者名/発表者名
      Ryoichiro Kageyama
    • 学会等名
      COB Workshop
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Dynamic transcriptional control of neural stem cells2020

    • 著者名/発表者名
      Ryoichiro Kageyama
    • 学会等名
      RIKEN BDR-CuSTOM Joint Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Mechanism of synchronized Hes7 oscillation in the somite segmentation clock2020

    • 著者名/発表者名
      Ryoichiro Kageyama
    • 学会等名
      国際シンポジウム 「数理腫瘍学 国際研究ネットワークの構築」
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] Hes1による胎児脳神経幹細胞プールおよび成体脳幹細胞リザーバー拡張機能の解明

    • URL

      https://www.infront.kyoto-u.ac.jp/achievements/post-6511/

  • [産業財産権] 神経変性疾患治療のためのポリヌクレオチド、ベクター、細胞、医薬組成物及びスクリーニング方法2021

    • 発明者名
      影山龍一郎、貝瀬峻、福井雅弘
    • 権利者名
      影山龍一郎、貝瀬峻、福井雅弘
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2021-033464

URL: 

公開日: 2021-12-27  

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