胸腺におけるネオ・セルフ生成機構

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 16H06496
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 満 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 教授 (60221595)
• 研究分担者: 吉開 泰信 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90158402)
• 研究期間 (年度): 2016-06-30 – 2021-03-31
• キーワード: 胸腺 / 免疫学的自己 / Aire / 自然免疫T細胞

研究実績の概要

胸腺髄質上皮細胞（mTEC）に発現する転写因子Aireは種々の自己抗原遺伝子の発現を正に制御し、自己寛容の成立機構に重要な役割をはたすと考えられている。しかしながら、mTECにAireを過剰に発現させたトランスジェニックマウス（NOD背景）が多発性筋炎様の自己免疫病態を呈することを見出した。今年度はAireの過剰発現によってどのような遺伝子群の発現変動がみられたかをRNA-seq法を用いて解析した。その結果、Aireによる自己抗原遺伝子の発現誘導には、mTECに対する分化誘導作用が関与していることが示唆された。
他方、ナイーブ状態でもあらかじめ記憶細胞の特徴を有し、サイトカイン産生能やキラー活性能を既に獲得したT細胞が生体内に存在する。このようなT細胞を自然免疫T細胞と呼ぶ。我々は自然免疫T細胞の代表であるγδ型T細胞が、胎生早期の胸腺ですでにIFN-γ/IL-17産生能を獲得していること、さらにこのγδ型T細胞はCD44highCD25+CD117+(DN2)ステージから直接分化することを見いだした。DN2ステージはCD117の発現によってCD117high のDN2aとCD117medのDN2bステージにわけられる。転写因子BcL11bはこのDN2aからDN2bへの胸腺細胞の分化に必須の転写因子である。我々はconditional Bcl11bKOマウス (Bcl11bflox/floxマウス x RAG-1-Cre マウス)を用いて、IFN-γ産生γδ型T細胞はDN2a胸腺細胞から、IL-17A産生γδ型T細胞はDN2b胸腺細胞から直接分化できることを明らかにした。さらにIL-17A産生γδ型T細胞は新生児期の胸腺でその産生数が最大となり、末梢では新生児期から幼若期の肺における肺肺炎桿菌感染防御に必須であることを証明した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

種々の遺伝子改変マウスを用いた研究は、ほぼ当初の予定通りに進行している。

今後の研究の推進方策

AireがmTECの分化プロセスをコントロールするメカニズムを明らかにする。そのために、野生型とAire過剰発現マウスとの間で比較したtranscriptomeに加え、野生型とAire欠損マウスとの間のtranscriptomeを明らかにし、ベン図上、両者の交わり該当する部分に存在する遺伝子について、その機能を個別に解析してゆく。それによって、Aireがどのような遺伝子群の発現制御を介してmTECの分化、それに続く自己抗原遺伝子の発現コントロールのメカニズムを明らかにする。一方、IL-17A産生γδ型T細胞の認識する自己抗原の同定を目指し、それを制御する可能性のあるAire依存的遺伝子群を明らかにする。すなわち、Aireと自然免疫T細胞との関連性を明らかにし、胸腺において自己寛容の成立機構に関わる「ネオ・セルフ」の実態解明に取り組む。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of embryonic precursor cells that differentiate into thymic epithelial cells expressing autoimmune regulator (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyama N, Takizawa N, Miyauchi M, Yanai H, Tateishi R, Shinzawa M, Yoshinaga R, Kurihara M, Demizu Y, Yasuda H, Yagi S, Wu G, Matsumoto M, Sakamoto R, Yoshida N, Penninger JM, Kobayashi Y, Inoue J, Akiyama T.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 213 ページ: 1441-1458
  • DOI: 10.1084/jem.20151780
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] C-Type Lectin Receptor DCAR Recognizes Mycobacterial Phosphatidyl-Inositol Mannosides to Promote a Th1 Response during Infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Toyonaga K, Torigoe S, Motomura Y, Kamichi T, Hayashi JM, Morita YS, Noguchi N, Chuma Y, Kiyohara H, Matsuo K, Tanaka H, Nakagawa Y, Sakuma T, Ohmuraya M, Yamamoto T, Umemura M, Matsuzaki G, Yoshikai Y, Yano I, Miyamoto T, Yamasaki S.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 45 ページ: 1245-1257
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2016.10.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two types of IL-17A-producing γδ T cells in protection against pulmonary infection with Klebsiella pneumoniae (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami T., Hatano S., Yamada H., Iwakura Y., Yoshikai Y.
  • 雑誌名: J. Infect.Dis. 巻: 214 ページ: 1752-1761
  • DOI: doi : https://doi.org/10.1093/infdis/jiw443
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-21 inhibits IL-17A-producing γδ T cell response after infection with Bacillus Calmette-Guerin via induction of apoptosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Huang Y., Matsumura Y., Hatano, S., Noguchi N., Murakamia, T., Iwakura Y., Sun X., Oharad N., Yoshikai Y.
  • 雑誌名: Innate Immun. 巻: 22 ページ: 588-597
  • DOI: doi: 10.1177/1753425916664125
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-21/IL-21R signaling suppresses intestinal inflammation induced by DSS through regulation of Th responses in lamina propria in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y. Jiang, X., Zhu, J., Yue, D., Zhang, X., Wang, X., You, Y., Wang, B., Xu, Y., Lu, C, Sun, X., Yoshikai Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 22 ページ: 31881
  • DOI: doi: 10.1038/srep31881.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-21-signaling in B cells, but not in T cells, is indispensable for the development of collagen-induced arthritis in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakuraba K., Oyamada A., Fujimura K., Spolski R., Iwamoto Y., Leonard I.W., Yoshikai Y., Yamada H.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therap. 巻: 17 ページ: 188
  • DOI: doi: 10.1186/s13075-016-1086-y.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antitumor activity of recombinant Bacille Calmette-Guerin secreting interleukin-15-Ag85B fusion protein against bladder cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Eto M, Tatsugami K, Shiota M, Yamada H, Kamiryo Y, Dejima T, Kashiwagi E, Kiyoshima K, Inokuchi J, Takahashi R, Yokomizo A, Ohara N, Yoshikai Y.
  • 雑誌名: Int. Immunopharmacol. 巻: 35 ページ: 327-331
  • DOI: doi: 10.1016/j.intimp.2016.03.007.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Expression of Ly6C/6G defines a novel Aire-dependent subset of medullary thymic epithelial cells with tolerogenic function (2017)
  • 著者名/発表者名: Morimoto, J., Nishikawa, Y., Nishijima, H., Matsumoto, M.
  • 学会等名: 12th International Congress on SLE
  • 発表場所: Melbourne (Australia)
  • 年月日: 2017-03-27
  • 国際学会
• [学会発表] γδ型 T細胞-原始的T細胞として- (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉開泰信
  • 学会等名: 第90回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2017-03-20
  • 招待講演
• [学会発表] Paradoxical development of polymyositis-like autoimmunity through augmented expression of AIRE (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishijima, H., Mouri, Y., Morimoto, J., Matsumoto, M.
  • 学会等名: 7th International Workshop of Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 芝蘭会館(京都府・京都市)
  • 年月日: 2017-03-17
  • 国際学会
• [学会発表] Paradoxical development of polymyositis-like autoimmunity through augmented expression of human AIRE in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishijima, H., Mouri, Y., Morimoto, J., Matsumoto, M.
  • 学会等名: Controversies in Rheumatology and Autoimmunity 2017
  • 発表場所: Bologna (Italy)
  • 年月日: 2017-03-09 – 2017-03-11
• [学会発表] Recognition of mycobacterial lipid by Dendritic cell immunoactivating receptor (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenji Toyonaga, Shota Torigoe, Yoshitomo Motomura, Takane Kamichi, Kazuhiro Matuo, Yasunobu Yoshikai, Sho Yamasaki.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県・宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-07
• [学会発表] A critical role of primitive γδ T cells developing (from DN2a stage) independently of Bcl11b in early host defense (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinya Hatano, Tesshin Murakami, Yumiko Matsumura, Hisakata Yamada, Yasunobu Yoshikai
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県・宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Possible defect in the Treg production in mice overexpressing AIRE/Aire which exhibit muscle-specific autoimmunity (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuji Fukushima, Hisakata Yamada, Yasunobu Yoshikai, Nagahiro Minato, Masakazu Hattori
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県・宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] CD153-CD30 interaction is involved in immunosenescence of T cells and spontaneous germinal center reactions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuji Fukushima, Hisakata Yamada, Yasunobu Yoshikai, Nagahiro Minato, Masakazu Hattori
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県・宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] In vivo blockade of T cell development defines developmental pathways of intraepithelial lymphocytes in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Surenchimeg Mondoon, Kensuke Shibata, Yasunobu Yoshikai
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県・宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Immunological tolerance mediated by Aire (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M.
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
  • 年月日: 2016-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Massive infiltration of macrophages and eosinophils in the muscle of mice overexpressing Aire in thymic and peripheral antigen-presenting cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishijima, H., Matsumoto, M.
  • 学会等名: Cell Symposia
  • 発表場所: Sicily (Italy)
  • 年月日: 2016-09-20
  • 国際学会
• [学会発表] 異なる活性化経路をもつ2種類のIL-17A産生γδT細胞が、肺炎桿菌に対する感染防御に重要な役割を果たす (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上哲晋、畑野晋也、山田久方、岩倉洋一郎、吉開泰信
  • 学会等名: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 九州大学（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2016-07-09
• [学会発表] Bcl11b非依存性primitive γδT cellによる感染防御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 畑野晋也、村上哲晋、野口直人、松村友美子、山田久方、吉開泰信
  • 学会等名: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 九州大学（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2016-07-09
• [学会発表] γδ型 T細胞と生体防御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉開泰信
  • 学会等名: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 九州大学（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2016-07-08
  • 招待講演
• [図書] ウイルスによる膵島細胞障害 -ウイルス糖尿病予防ワクチンの開発は可能か? (2017)
  • 著者名/発表者名: 永淵正法、勝田仁、三根敬一朗、吉開泰信
  • 総ページ数: 236 (40-46)
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 次世代アジュバント開発のためのメカニズム解明と安全性評価 アジュバントしてのIL-15 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉開 泰信
  • 総ページ数: 249 (202-210)
  • 出版者: シーエムシー出版
• [備考] ネオ・セルフの生成・機能・構造
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/neoself/