胸腺におけるネオ・セルフ生成機構

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 16H06496
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 満 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 教授 (60221595)
• 研究分担者: 吉開 泰信 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90158402)
• 研究期間 (年度): 2016-06-30 – 2021-03-31
• キーワード: 胸腺 / 自己抗原 / 抗原認識機構

研究実績の概要

免疫学的自己を表出する胸腺髄質上皮細胞（mTEC）に発現し、自己寛容の成立に必須の役割を担う転写調節因子AireがどのようなメカニズムによってT細胞にトレランスを誘導するかを検討した。その結果、mTECが産生する自己抗原が骨髄由来の抗原提示細胞（BM-APC）に受け渡されるプロセスにAireが重要な役割を担うことが明らかになった。一方、mTECおよびBM-APCの両方の抗原提示細胞でAireを付加的に発現させたトランスジェニックマウスでは、逆説的に筋肉特異的な自己免疫病態が発生した。これらの結果はAireが単にmTECにおける自己抗原の発現レベルを転写レベルで調節しているのみならず、T細胞に対して自己反応性をコントロールするネオ・セルフの生成を制御していることを示している。一方、従来から知られているT細胞とは異なる分化経路をとって胎生早期の胸腺で産生され、早期の感染防御や自己免疫病態に関わるT細胞（innate T細胞）を見出した。胸腺においてCD4-CD8- double-negative（DN）細胞から直接発生するinnate T細胞の分化と活性化にはたらく抗原認識機構を検討した。Zinc finger転写因子B-cell leukemia/lymphoma 11B（Bcl11b）非依存的にDN2a期から分化するinnate gd-T細胞はCD5－ NK1.1+ およびGranzyme B+であり、TCR刺激によってIFN-gを産生した。これに対してDN2b期から分化するinnate gd-T細胞はTCR刺激でIL-17Aを産生した。Bcl11b非依存性innate gd-T細胞は肝臓などの非リンパ系組織に豊富に存在し、Listeria感染早期の生体防御に働くことがわかった。これは胸腺内での発生と同様、innate gd-T細胞が末梢でもネオ・セルフ共通抗原を認識して活性化することを示唆する。これら２つの研究課題の成果は胸腺におけるT細胞抗原認識機構の解明に寄与する

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初、計画していた遺伝子改変マウスも作出出来ており、既に当該研究に関する論文発表も行っている。

今後の研究の推進方策

Aireの過剰発現によって全く膵臓ラ氏島病変病変を示さないhuAIRE-Tgが得られた。このマウスではAg transferにはたらくCD103+ DCが選択的に減少しており、DCにhuAIREを発現するとなぜCD103+ DCの減少に至るかのメカニズムの解明が必要である。また、cTECにおいて「正の選択」に重要な役割を担うb5t胸腺プロテアソームとの協調作用によるT細胞レパトアの形成機構については、b5tとAireのdouble KOを作製して解析する。
innate gd-T細胞はBcl11b非依存的にDN2a期より発生するIFN-g+ gd-T細胞とBcl11b依存的にDN2b期より直接発生するIL-17A+ gd-T細胞、およびDN3期より発生するIFN-g+ gd-T細胞の合計3つのサブセットが存在することを明らかにしている。今後は胸腺細胞の発現するネオ・セルフがinnate T細胞の分化にどのように関与しているかを解析するとともに、末梢組織でinnate T細胞がネオ・セルフを認識して早期の感染防御や自己免疫疾患を引き起こすメカニズムを解析して、innate T細胞の産生と機能に関わるネオ・セルフの性状を明らかにする。なお、当初計画との変更点としては、innate gd-T細胞のVレパートアーが多様であることが判明したため、対応するネオ・セルフも多様であると推測される。そこで、ネオ・セルフの探索に関してはVレパートアーが限られるタイプのinnate gd-T細胞を対象として研究を進めることにする。

研究成果

• [国際共同研究] ワシントン大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ワシントン大学
• [国際共同研究] ミュンヘン大学(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: ミュンヘン大学
• [雑誌論文] Paradoxical development of polymyositis-like autoimmunity through augmented expression of autoimmune regulator (AIRE) (2018)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Nishijima, Tatsuya Kajimoto, Yoshiki Matsuoka, Yasuhiro Mouri, Junko Morimoto, Minoru Matsumoto, Hiroshi Kawano, Yasuhiko Nishioka, Hisanori Uehara, Keisuke Izumi, Koichi Tsuneyama, Il-mi Okazaki, Taku Okazaki, Kazuyoshi Hosomichi, Ayako Shiraki, Makoto Shibutani, Kunitoshi Mitsumori, Mitsuru Matsumoto
  • 雑誌名: J. Autoimmunity 巻: 86 ページ: 75-92
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2017.09.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucocorticoids drive diurnal oscillations in T cell distribution and responses by inducing interleukin-7 receptor and CXCR4. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimba A, Cui G, Tani-ichi S, Ogawa M, Abe S, Okazaki F, Kitano S, Miyach H, Yamada H, Hara T, Yoshikai Y, Nagasawa T, Schutz G, Ikuta K.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 48 ページ: 286-298
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mode of tolerancei nduction and requirement for Aire are governed by the cell types that express self-antigen and those that present antigen (2017)
  • 著者名/発表者名: Mouri Y, Ueda Y, Yamano T, Matsumoto M, Tsuneyama K, Kinashi T, Matsumoto M.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 199 ページ: 3959-3971
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700892
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD5－NK1.1+γδT cells that develop in a Bcl11b-independent manner participate in early protection against infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatano S, Murakami T, Noguchi N, Yamada H, Yoshikai Y.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 21 ページ: 1191-1202
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.10.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo blockade of T cell development reveals alternative pathways for generation of intraepithelial lymphocytes in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Mondoon S, Shibata K, Yoshikai Y
  • 雑誌名: Immunology Letters 巻: 191 ページ: 40-46
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2017.09.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subtyping of Type 1 Diabetes as Classified by Anti-1 GAD Antibody, IgE levels, and Tyrosine kinase 2 (TYK2) Promoter Variant in the Japanese. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mine K, Hirakawa K, Kondo S, Minami M, Okada A, Tsutsu N, Yokogawa Y, Hibio Y, Kojima F, Fujimoto S, Kurisaki H, Katsuta H,2 Anzai K, Yoshikai Y, Nagafuchi S and the West Japan Pathogenesis of Diabetes Study Group
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 23 ページ: 46-51
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.08.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Th1 is the predominant helper T cell subset that produces GM-CSF in the joint of rheumatoid arthritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Haraguchi A, Sakuraba K, Okazaki K, Fukushi J, Hideki Mizu-Uchi H, Akasaki Y, Esaki Y, Kamura S, Fujimura K, Kondo M, Miyahara H, Nakashima Y, Yoshikai Y
  • 雑誌名: RMD Open 巻: 3 ページ: e000487
  • DOI: 10.1136/rmdopen-2017-000487
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Aire-dependent subset of mTECs with tolerogenic functions is defined by Ly6 family protein expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Matsumoto, Junko Morimoto, Minoru Matsumoto, Koichi Tsuneyama, Hitoshi Nishijima
  • 学会等名: ThymOz8
  • 国際学会
• [学会発表] Acquisition of the resistance to autoimmune diabetes by the expression of human AIRE in BM-derived APCs in NOD (2018)
  • 著者名/発表者名: Minoru Matsumoto, Hitoshi Nishijima, Junko Morimoto, Koichi Tsuneyama, Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: ThymOz8
  • 国際学会
• [学会発表] Bcl11b-independent CD5－NK1.1+γδ T cells participate in early protection against Listeria infection (2018)
  • 著者名/発表者名: 畑野晋也，村上哲晋，野口直人，山田久方，吉開泰信
  • 学会等名: 第91回細菌学会総会
• [学会発表] IL-21 induces short-lived effector CD8+ T cells after BCG infection in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: 野口直人，中村梨沙，畑野晋也，山田久方，Xun Sun，大原直也，吉開泰信
  • 学会等名: 第91回細菌学会総会
• [学会発表] Expression of Ly6C/6G defines a novel subset of medullary thymic epithelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Junko Morimoto, Yumiko Nishikawa, Naoki Kihara, Kazuyoshi Hosomichi, Hitoshi Nishijima, Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Tissue-specific autoimmune response controlled by Aire. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of new monoclonal antibody specific for murine Vγ6 chain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinya Hatano, Hisakata Yamada, Yasunobu Yoshikai.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会
• [学会発表] IL-21 induces short-lived effector CD8+ T cells but does not inhibit their exhaustion after Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin infection in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoto Noguchi, Risa Nakamura, Shinya Hatano, Hisakata Yamada, Xun Sun, Naoya Ohara, Yasunobu Yoshikai.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会
• [学会発表] 関節リウマチにおけるGM-CSF産生CD4T細胞サブセットの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田久方，原口明久，櫻庭康司，岡崎賢，福士純一，水内秀城，赤崎幸穂，江崎幸雄，嘉村聡志，藤村謙次郎，近藤正一，宮原寿明，中島康晴，吉開泰信
  • 学会等名: 第45回日本臨床免疫学会総会
• [図書] 免疫生物学原著第9版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉開泰信
  • 総ページ数: 355
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784860349172
• [図書] 次世代アジュバント開発のためのメカニズム解明と安全性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉開泰信
  • 総ページ数: 314
  • 出版者: シーエムシー出版
  • ISBN: 978-4-7813-1238-5
• [図書] シンプル免疫学改訂第5版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉開泰信
  • 総ページ数: 904
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-25446-0
• [備考] 文部科学省科学研究費補助金 新学術領域研究：ネオ・セルフの生成・機能・構造
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/neoself/