胸腺におけるネオ・セルフ生成機構

2020 年度 実績報告書

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 16H06496
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 満 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (60221595)
• 研究分担者: 吉開 泰信 九州大学, 生体防御医学研究所, 学術研究員 (90158402)
• 研究期間 (年度): 2016-06-30 – 2021-03-31
• キーワード: 免疫学的自己 / 胸腺 / Aire / Vγ6+γδTh17細胞

研究実績の概要

Aire欠損によって認められる胸腺髄質上皮細胞からの自己抗原の発現低下が自己免疫病態の直接原因であるとする現行モデルを検証すると同時に、Aireを欠損した胸腺髄質上皮細胞が発現する「ネオ・セルフ」の実体がどのようなものであるかを明らかにする研究に取り組んだ。そのためには転写調節因子であるAireの標的遺伝子を明らかにすることが必須である。私達はAire欠損マウスに加えてAireを過剰に発現するマウスを作製し、Aireの発現レベルに相関して変動する遺伝子を探索した。その結果、Aireを過剰に発現するマウスにおいても、Aire欠損マウスと同様に自己抗原遺伝子を含む数多くの遺伝子発現低下を認めた。他方、吉開はinnate T細胞が胎生早期の胸腺ですでにIFN-γ/IL-17産生能を獲得していること、IFN-γ産生γδ型T細胞はBcl2 非依存性にDN2aステージの胸腺細胞から分化するCD5-Nk1.1+タイプとBcl2依存性にDN3から分化するCD5+Nk1.1-タイプが存在すること、IL-17A産生γδ型T細胞はDN2bステージ胸腺細胞から直接分化できることを明らかにした。さらにVγ6特異的モノクローナル抗体(1C10-1F7 mAb)を確立し、Vγ6+γδ型T細胞は、胎生期の胸腺でIL-17産生能を獲得して,新生児期胸腺でその数がピークとなること、胸腺の髄質領域で髄質上皮細胞に接して存在すること、MHCクラスII非依存性SLAM-SAP依存性に分化することを明らかにした。末梢においては、Bcl-b非依存性IFN-γ産生γδ型T細胞は肝臓に多く存在し、リステリア感染早期の防御に働くことを示した。また、IL-17A産生γδ型T細胞は子宮頸部粘膜下層、大腸の粘膜固有層、腹腔、肺、皮膚真皮に多く存在し、大腸菌と肺炎桿菌の感染早期の防御に働くことを明らかにした。さらに、乾癬モデルおよび褥瘡モデルで好中球を誘導し、innate T細胞が皮膚炎症を誘導することを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] NIAID(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: NIAID
• [雑誌論文] Development of organ-specific autoimmunity by dysregulated Aire expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishijima H, Sugita M, Umezawa N, Kimura N, Sasaki H, Kawano H, Nishioka Y, Matsumoto M, Oya T, Tsuneyama K, Morimoto J, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Immunol Cell Biol 巻: 100 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1111/imcb.12546.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] No Major Impact of Two Homologous Proteins Ly6C1 and Ly6C2 on Immune Homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Junko、Matsumoto Minoru、Miyazawa Ryuichiro、Oya Takeshi、Tsuneyama Koichi、Matsumoto Mitsuru
  • 雑誌名: ImmunoHorizons 巻: 6 ページ: 202～210
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2100114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aire suppresses CTLA-4 expression from the thymic stroma to control autoimmunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Junko、Matsumoto Minoru、Miyazawa Ryuichiro、Yoshida Hideyuki、Tsuneyama Koichi、Matsumoto Mitsuru
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110384
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aire controls heterogeneity of medullary thymic epithelial cells for the expression of self-antigens (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishijima H, Matsumoto M, Morimoto J, Hosomichi K, Akiyama N, Akiyama T, Oya T, Tsuneyama K, Yoshida H, Matsumoto M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 208 ページ: 303-320
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100692.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant type 1 immunity drives susceptibility to mucosal fungal infections (2021)
  • 著者名/発表者名: Break Timothy J.、Oikonomou Vasileios、Dutzan Nicolas、Matsumoto Mitsuru、Lionakis Michail S.
  • 雑誌名: Science 巻: 371 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1126/science.aay5731
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A blend of broadly-reactive and pathogen-selected Vγ4Vδ1 T cell receptors confer broad bacterial reactivity of resident memory γδ T cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Khairallah Camille、Bettke Julie A.、Gorbatsevych Oleksandr、Qiu Zhijuan、Zhang Yue、Cho Kyungjin、Kim Kwang Soon、Chu Timothy H.、Imperato Jessica N.、Hatano Shinya、Romanov Galina、Yoshikai Yasunobo、Puddington Lynn、Surh Charles D.、Bliska James B.、van der Velden Adrianus W. M.、Sheridan Brian S.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 15 ページ: 176～187
  • DOI: 10.1038/s41385-021-00447-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Autoreactivity of Peripheral Helper T Cells in the Joints of Rheumatoid Arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakuragi Takahide、Yamada Hisakata、Haraguchi Akihisa、Kai Kazuhiro、Fukushi Jun-ichi、Ikemura Satoshi、Akasaki Yukio、Fujiwara Toshifumi、Tsushima Hidetoshi、Tsutsui Tomoko、Kondo Masakazu、Yoshikai Yasunobu、Okada Seiji、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 206 ページ: 2045～2051
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2000783
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vγ6+ γδ T cells are critical for protection against infection by Escherichia coli in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Tun Xin、Hatano Shinya、Mine Keiichiro、Noguchi Naoto、Iwakura Yoichiro、Sun Xun、Yoshikai Yasunobu
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 51 ページ: 2093～2096
  • DOI: 10.1002/eji.202049010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in Urinary Biomarkers of Organ Damage, Inflammation, Oxidative Stress, and Bone Turnover Following a 3000-m Time Trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Tominaga Takaki、Ma Sihui、Sugama Kaoru、Kanda Kazue、Omae Chiaki、Choi Wonjun、Hashimoto Shunsuke、Aoyama Katsuhiko、Yoshikai Yasunobu、Suzuki Katsuhiko
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 10 ページ: 79～79
  • DOI: 10.3390/antiox10010079
  • 査読あり
• [雑誌論文] 胸腺髄質上皮細胞における組織特異的自己抗原の発現と負の選択 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本 穣、宮澤龍一郎、森本純子、尾矢剛志、松本 満
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 29 ページ: 479-486
• [雑誌論文] A novel method to identify Post‐Aire stages of medullary thymic epithelial cell differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Ferreirinha Pedro、Ribeiro Camila、Morimoto Junko、Landry Jonathan J. M.、Matsumoto Minoru、Meireles Catarina、White Andrea J.、Ohigashi Izumi、Ara?jo Leonor、Benes Vladimir、Takahama Yousuke、Anderson Graham、Matsumoto Mitsuru、Alves Nuno L.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 51 ページ: 311～318
  • DOI: 10.1002/eji.202048764
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] γδ T cells compose a developmentally regulated intrauterine population and protect against vaginal candidiasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Monin L.、Ushakov D. S.、Arnesen H.、Bah N.、Jandke A.、Mu?oz-Ruiz M.、Carvalho J.、Joseph S.、Almeida B. C.、Green M. J.、Nye E.、Hatano S.、Yoshikai Y.、Curtis M.、Carlsen H.、Steinhoff U.、Boysen P.、Hayday A.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 13 ページ: 969～981
  • DOI: 10.1038/s41385-020-0305-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic Susceptibility of the Host in Virus-Induced Diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Mine Keiichiro、Yoshikai Yasunobu、Takahashi Hirokazu、Mori Hitoe、Anzai Keizo、Nagafuchi Seiho
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 8 ページ: 1133～1133
  • DOI: 10.3390/microorganisms8081133
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD30L/CD30 signaling regulates the formation of the tumor immune microenvironment and inhibits intestinal tumor development of colitis-associated colon cancer in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Wang Xiao、Gao Yaxian、Zhang Xiaoqing、Wang Xiaonan、Wang Biao、Meng Xin、Yoshikai Yasunobu、Wang Yuanyuan、Sun Xun
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 巻: 84 ページ: 106531～106531
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106531
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 胸腺内Treg誘導における胸腺髄質上皮細胞と樹状細胞の機能的差異 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森本 純子、松本 満
  • 学会等名: 第41回日本胸腺研究会
• [学会発表] 胸腺癌におけるAIRE発現と胸腺髄質上皮細胞との類似性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松本 穣、松本 満、尾矢剛志
  • 学会等名: 第41回日本胸腺研究会
• [学会発表] Aire suppresses CTLA-4 expression from medullary thymic epithelial cells to avoid autoimmunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Junko Morimoto , Minoru Matsumoto , Ryuichiro Miyazawa , Hideyuki Yoshida , Mitsuru Matsumoto.
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会
• [図書] Transcriptomics in Health and Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Yoshida, Mitsuru Matsumoto, and Minoru Matsumoto
  • 総ページ数: 23
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 978-3-030-87820-7
• [備考] 徳島大学先端酵素学研究所免疫病態学分野ホームページ
  • URL: https://www.tokushima-autoimmunity.com