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2016 年度 実績報告書

腫瘍におけるネオ・セルフ生成機構

計画研究

研究領域ネオ・セルフの生成・機能・構造
研究課題/領域番号 16H06498
研究機関高知大学

研究代表者

宇高 恵子  高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 教授 (40263066)

研究分担者 西村 泰治  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (10156119)
研究期間 (年度) 2016-06-30 – 2021-03-31
キーワード腫瘍免疫学 / 免疫療法 / バイオインフォマティクス / 分子認識 / トランスレーショナルリサーチ
研究実績の概要

MHC class II結合性ペプチドを生きた抗原提示細胞を用いて定量測定する方法を確立した。これは、特願2011-273922に記載した末端修飾の方法を要とする技術による。次に、この方法を用いて、HLA-DRB1*04:05結合性ペプチドを予測するplatformを作製した。そして、この自動予測法を用いて、前立腺癌を含む、多くの固形腫瘍に発現される腫瘍抗原について、HLAクラスI、クラスII分子に結合するペプチドをそれぞれ同定した。これらペプチドについて、健常人T細胞の反応性を調べた。また、MHC結合性ペプチドを用いてマウスを免疫する実験系で、ペプチドをアジュバントであるCpGあるいはpoly ICと共に、liposomeあるいはmicelleに会合させ、抗原提示細胞のendosomeとcytoplasmに効率よく届けるDDSの方法を比較検討した(宇高)。
新規がん抗原について、日本人で頻度が高い複数のHLAクラスⅡ分子に結合して、CTLの誘導を増強するTh1細胞を誘導できる合成長鎖ペプチドを多数同定した。同Th1細胞の、がん抗原蛋白質を負荷した樹状細胞への反応を確認し、樹状細胞による処理後にCTLを活性化する短鎖ペプチドを提示できる、長鎖ペプチドを複数同定した。in vitro培養系で抗PD-1抗体の添加により、CTLとTh1細胞の特異的反応を増強できた。さらにヒト単球に細胞増殖を促進する遺伝子を発現させて細胞株を樹立し、これより大量の樹状細胞を誘導する方法を開発した。ヒトT細胞を、この樹状細胞に長鎖がん抗原ペプチドを負荷して培養すると、効率良くCTLとTh1細胞を誘導できた。以上の現象を複数の健常人と、がん患者のT細胞で観察した。これらの研究成果は、同定したがん抗原長鎖ペプチドによる、強い腫瘍免疫の誘導を支持する(西村)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

生きた抗原提示細胞を用いたMHCクラスII分子結合性ペプチドの定量測定法を確立し、SK-SVMを基盤アルゴリズムとする質問学習法を用いて網羅的なペプチド結合特性の解析を行った。その結合データをデータベース化し、任意のアミノ酸配列をもつペプチドについて結合能を自動予測するplatformを作製した。予測値と実測値の検証を行った後、このplatformを活用して、前立腺がんワクチンを開発するための、HLAクラスI、クラスIIペプチドの同定を行った。次に、A24トランスジェニックマウスを用いたin vivo免疫誘導と、ヒト末梢血PBMCからin vitroでペプチド反応性T細胞を誘導する方法の至適化を図ったのち、候補ペプチドのスクリーニングを行った。最後に、化合物U2317により、血管内皮細胞のクロスプレゼンテーションが誘導されるメカニズムを明らかにした(特許準備中)。予定通りに進行しているが、論文が受理に至っていないため、論文化を急ぐ(宇高)。
すでに我々が過去の研究により同定した、腫瘍免疫の標的として適した性質を有する新規がん抗原について、以下のような研究成果を得ることができ、当初の目標をほぼ順調に達成できており、研究計画を変更する必要はなかった。まず日本人で頻度が高い複数のHLAクラスⅡ分子により提示され、Th1細胞を活性化できる多数の合成長鎖ペプチドを同定し、その中にCTLとTh1細胞を共に活性化できるものを複数同定した。また誘導したTh1細胞は、期待どおりにCTL誘導を増強できた。in vitroで抗PD-1抗体による免疫抑制解除により、がん抗原ペプチドに対するCTL/Thの免疫応答が著明に増強された。遺伝子操作を加えたヒト単球から誘導した樹状細胞への、がん抗原長鎖ペプチドを負荷により、CTLとTh1細胞を誘導できる樹状細胞を大量に作成する方法を確立できた(西村)。

今後の研究の推進方策

候補から絞り込んだHLAクラスI、クラスII分子結合性ペプチドについて、前立腺がん患者の末梢血を用いたT細胞誘導実験を行い、臨床試験の抗原とするペプチドを最終的に絞り込む。臨床試験に早期導入が可能なペプチド、アジュバント、ミセル会合体を免疫する方法について、動物免疫実験による抗腫瘍活性と毒性の検討を行う。次に、血管内皮細胞のクロスプレゼンテーションを高める化合物U2317について、in vivo抗腫瘍効果と安全性の確認を行い、知財の確保と論文発表を行う。また、HLAクラスII結合性ペプチド予測  platformを活用して、研究班の抗原ペプチド探索を支援する。後半の年度に向けては、血管内皮細胞の抗原提示によるT細胞のトラフィック機構の生理学的意義が示唆されるデータが腫瘍免疫以外の現象についても得られているので、この現象について、核心のデータを押さえることを急ぎたい(宇高)。
平成28年度の研究をさらに発展させ、より多くのがん抗原およびがん腫を対象として腫瘍免疫の誘導に適した、がん抗原長鎖ペプチドを同定する。今後は、低pH感受性ポリマーで修飾されたリポソームに長鎖癌抗原ペプチドを包埋し、これが樹状細胞のエンドソーム内に取り込まれた後に、ポリマーの性質によりエンドソームとリポソームの膜の融合により、長鎖ペプチドが細胞質に遊離して短鎖ペプチドの産生効率が高まり、CTLの誘導効率が増強するか否かについて、多数のがん抗原長鎖ペプチドについて検討する。また我々は担がんマウスにおいて、がん抗原特異的CTLの活性化を促進するTh1細胞の誘導が、ミエロイド系細胞が関与するIL-6シグナルの作用を介して、抑制されていることを報告している。ヒトのがん患者でも同様の現象が観察されるか否か検討し、さらにIL-6シグナルの制御によるT細胞性の抗腫瘍免疫応答の増強を試みる(西村)。

  • 研究成果

    (28件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件) 備考 (1件) 産業財産権 (2件) (うち外国 2件)

  • [雑誌論文] がん免疫療法 -がん完治に向けての新たな治療法の探索-2017

    • 著者名/発表者名
      宇高恵子
    • 雑誌名

      日本臨床

      巻: 75 ページ: 170-173

  • [雑誌論文] Improvement of Peptide-Based Tumor Immunotherapy Using pH-Sensitive Fusogenic Polymer-Modified Liposomes.2016

    • 著者名/発表者名
      Yoshizaki Y, Yuba E, Komatsu T, Udaka K, Harada A, Kono K
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 21 ページ: -

    • DOI

      10.3390/molecules21101284

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The present status and future prospects of peptide-based cancer vaccines.2016

    • 著者名/発表者名
      Hirayama M, Nishimura Y
    • 雑誌名

      Int Immunol

      巻: 28 ページ: 319-328

    • DOI

      10.1093/intimm/dxw027

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] An oncofetal antigen, IMP-3-derived long peptides induce immune responses of both helper T cells and CTLs.2016

    • 著者名/発表者名
      Hirayama M, Tomita Y, Yuno A, Tsukamoto H, Senju S, Imamura Y. Sayem, M A, Irie A, Yoshitake Y, Fukuma D, Shinohara M, Hamada A, Jono H, Yuba E, Kono K, Yoshida K, Tsunoda T, Nakayama H, Nishimura Y
    • 雑誌名

      OncoImmunology

      巻: 5 ページ: -

    • DOI

      10.1080/2162402X.2015.1123368

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Generation of large numbers of antigen-expressing human dendritic cells using CD14-ML technology.2016

    • 著者名/発表者名
      Imamura Y, Haruta M, Tomita Y, Matsumura K, Ikeda T, Yuno A, Hirayama M, Nakayama H, Mizuta H, Nishimura Y, Senju S
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 11 ページ: -

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0152384

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of Glypican-3-derived long peptides activating both CD8+ and CD4+ T-cells; Prolonged overall survival in cancer patients with Th cell response.2016

    • 著者名/発表者名
      Sayem M A, Tomita Y, Yuno A, Hirayama M, Irie A, Tsukamoto H, Senju S, Yuba E, Yoshikawa T, Kono K, Nakatsura T, Nishimura Y
    • 雑誌名

      OncoImmunology

      巻: 5 ページ: -

    • DOI

      10.1080/2162402X.2015.1062209

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Immunotherapy against Metastatic Melanoma with Human iPS Cell-Derived Myeloid Cell Lines Producing Type I Interferons.2016

    • 著者名/発表者名
      Miyashita A, Fukushima S, Nakahara S, Kubo Y, Tokuzumi A, Yamashita J, Aoi J, Haruta M, Senju S, Nishimura Y, Jinnin M, Ihn H
    • 雑誌名

      Cancer Immunol Res

      巻: 3 ページ: 248-258

    • DOI

      10.1158/2326-6066.CIR-15-0096

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CXCL10 and CCL2 mRNA expression in monocytes is inversely correlated with the HLA-DR lower fraction of monocytes in patients with renal cell carcinoma.2016

    • 著者名/発表者名
      Motoshima T, Komohara Y, Horlad H, Tsukamoto H, Fujita M, Saito Y, Tanoue K, Kasejima Y, Sugiyama Y, Kawano Y, Nishimura Y, Takeya M, Eto M
    • 雑誌名

      Oncol Lett

      巻: 11 ページ: 1911-1916

    • DOI

      10.3892/ol.2016.4132

    • 査読あり
  • [雑誌論文] がん抗原ワクチン療法の現状と展望「特集 がん免疫療法のブレークスルー」2016

    • 著者名/発表者名
      平山真敏、西村泰治
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 256 ページ: 817-822

  • [雑誌論文] がん抗原ワクチン療法の現状と展望「がん免疫療法 腫瘍免疫学の最新知見から治療法のアップデートまで」2016

    • 著者名/発表者名
      平山真敏、西村泰治
    • 雑誌名

      実験医学・増刊

      巻: 34 ページ: 148-155

  • [学会発表] Is there a revival of the cancer vaccine? (Educational Session: What you should know about cancer immunotherapy)2016

    • 著者名/発表者名
      Nishimura Y
    • 学会等名
      The European Society of Medical Oncology (ESMO) Asia 2016
    • 発表場所
      Singapore (Singapore)
    • 年月日
      2016-12-16 – 2016-12-19
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Topical treatment with nano-sized particles of cyanoacryl polymer ameliorates experimental dermatitis through backteriocidal effect.2016

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto M, Kasai M, Kawaguchi A, Kamijima R, Suzuki K, Shirotake S, Sano S, Udaka K.
    • 学会等名
      日本研究皮膚科学会第41回年次学術大会総会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-12-09 – 2016-12-11
  • [学会発表] Cross-presentation of tumor antigen by endothelial cells promotes infiltration of tumor specific CTLs.2016

    • 著者名/発表者名
      Komatsu T, Iwade,R, Sato T, Udaka K
    • 学会等名
      第45回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
    • 年月日
      2016-12-05 – 2016-12-07
  • [学会発表] How do antigen specific DC4 and CD8 T cells contribute to the development of anexperimental contact dermatitis?2016

    • 著者名/発表者名
      Okunaga I, Shimizu T, Udaka K
    • 学会等名
      第45回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
    • 年月日
      2016-12-05 – 2016-12-07
  • [学会発表] Identification of cancer-testis antigen (DEPDC1 and MPHOSPH1)-derived long peptides encompassing both CTL and HLA class II-restricted Th cell epitopes.2016

    • 著者名/発表者名
      Nakane M, Hirayama M, Ueda S, Sayem MA, Yatsuda J, Irie A, Senju S, Eto M, Nakayama H, Nishimura Y
    • 学会等名
      第45回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
    • 年月日
      2016-12-05 – 2016-12-07
  • [学会発表] Endoplasmic reticulum stress causes ulcerative colitis-like severe colitis in the homozygotes of HLA-DR4 transgenic mice.2016

    • 著者名/発表者名
      入江 厚、道端 弥生、久保 多津子、今村 隆寿、竹田 直樹、荒木 喜美、澁谷 功、十河 真司、西村 泰治
    • 学会等名
      第45回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
    • 年月日
      2016-12-05 – 2016-12-07
  • [学会発表] がん免疫療法の開発戦略 -抗原提示の視点から-2016

    • 著者名/発表者名
      宇高恵子
    • 学会等名
      日本臨床麻酔学会 第36回大会
    • 発表場所
      ザ クラウンパレス新阪急高知(高知県高知市)
    • 年月日
      2016-11-03 – 2016-11-05
    • 招待講演
  • [学会発表] HLA 拘束性 T 細胞を活性化するがん抗原ペプチドワクチンの開発 (シンポジウム3「MHCを視点とした免疫異常・感染症治療戦略の新展開」)2016

    • 著者名/発表者名
      西村 泰治、平山 真敏、Mohammad Abu Sayem、湯野 晃、冨田 雄介、今村 悠哉、千住 覚、塚本 (粟井) 博丈、入江 厚、河野 健司、吉武 義泰、中村 祐輔、中面 哲也、篠原 正徳、中山 秀樹
    • 学会等名
      第25回日本組織適合性学会大会
    • 発表場所
      北海道大学学術交流会館(北海道札幌市)
    • 年月日
      2016-10-22 – 2016-10-24
    • 招待講演
  • [学会発表] 大腸上皮細胞の小胞体ストレスがHLA-DR4トランスジェニックマウスのホモ接合体に発症する大腸炎の病因である2016

    • 著者名/発表者名
      入江 厚、今村 隆寿、道端 弥生、久保 多津子、竹田 直樹、澁谷 功、十河 真司、荒木 喜美、西村 泰治
    • 学会等名
      第25回日本組織適合性学会大会
    • 発表場所
      北海道大学学術交流会館(北海道札幌市)
    • 年月日
      2016-10-22 – 2016-10-24
  • [学会発表] Next generation combined cancer vaccines. (The Core Symposia 2 "Beyond the immune checkpoint blockade")2016

    • 著者名/発表者名
      Nishimura Y, Hirayama M, Sayem MA, Imamura Y, Senju S, Yuno A, Tomita Y, Yoshitake Y, Kawano K, Nakatsura T, Nakamura Y, Shinohara M, Nakayama H.
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-10-06 – 2016-10-08
    • 招待講演
  • [学会発表] Immune-suppressive role of IL-6/sIL-6R signaling in CD4 T cell-mediated anti-tumor immunity.(The International Session "New era of cancer immunotherapy")2016

    • 著者名/発表者名
      Tsukamoto H, Fujieda K, Matsumura K, Senju S, Nishimura Y
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-10-06 – 2016-10-08
    • 招待講演
  • [学会発表] 血管内皮細胞のHLAクラスII発現は、T細胞浸潤及び膵腫瘍に対する傷害活性と関連する2016

    • 著者名/発表者名
      宇高恵子、木岐 淳、西森 功、西原利治、小松利広、西岡千恵、鈴木勝英
    • 学会等名
      第8回血液疾患免疫療法学会学術集会
    • 発表場所
      北海道大学(北海道札幌市)
    • 年月日
      2016-09-03
  • [学会発表] Aberrant accumulation of HLA-DR and reduced mucin production in colonic epithelial cells of HLA-DR4 transgenic mice and ulcerative colitis patients.2016

    • 著者名/発表者名
      Irie A, Imamura T, Michibata T, Kubo T, Takeda T, Araki K, Shibuya I, Sogo S, Nishimura Y
    • 学会等名
      The 16th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      Melbourne(Australia)
    • 年月日
      2016-08-21 – 2016-08-26
    • 国際学会
  • [学会発表] 癌患者で上昇する可溶性 IL-6 受容体が Th1 細胞の分化に及ぼす影響の検討2016

    • 著者名/発表者名
      藤枝 浩司、塚本 博丈、千住 覚、平山 真敏、湯野 晃、中山 秀樹、西村 泰治
    • 学会等名
      第20回日本がん免疫学会総会
    • 発表場所
      大阪国際交流センター(大阪府大阪市)
    • 年月日
      2016-07-27 – 2016-07-29
  • [学会発表] 悪性腫瘍の肝転移モデル、肝原発腫瘍モデルに対するヒト iPS 細胞由来 IFN- β発現マクロファージを用いた免疫療法による抗腫瘍効果の検討2016

    • 著者名/発表者名
      匂坂 正孝、春田 美和、猪股裕紀洋、西村 泰治、千住 覚
    • 学会等名
      第20回日本がん免疫学会総会
    • 発表場所
      大阪国際交流センター(大阪府大阪市)
    • 年月日
      2016-07-27 – 2016-07-29
  • [備考] 熊本大学 大学院生命科学研究部 免疫識別学 ホームページ

    • URL

      http://www.immgenet.jp/

  • [産業財産権] DEPDC1 EPITOPE PEPTIDES FOR TH1 CELLS AND VACCINES CONTAINING THE SAME2016

    • 発明者名
      西村泰治、平山真敏、中根未季、山下(吉村)祥子
    • 権利者名
      オンコセラピー・サイエンス株式会社
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2016-224624号
    • 出願年月日
      2016-11-18
    • 外国
  • [産業財産権] MPHOSPH1 EPITOPE PEPTIDES FOR TH1 CELLS AND VACCINES CONTAINING THE SAME2016

    • 発明者名
      西村泰治、平山真敏、中根未季、山下(吉村)祥子
    • 権利者名
      オンコセラピー・サイエンス株式会社
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2016-224625号
    • 出願年月日
      2016-11-18
    • 外国

URL: 

公開日: 2018-01-16  

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