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2020 年度 実績報告書

ネオ・セルフとしてのミスフォールド蛋白質解析

計画研究

研究領域ネオ・セルフの生成・機能・構造
研究課題/領域番号 16H06501
研究機関東京医科大学

研究代表者

横須賀 忠  東京医科大学, 医学部, 主任教授 (10359599)

研究分担者 末永 忠広  福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (20396675)
研究期間 (年度) 2016-06-30 – 2021-03-31
キーワードT細胞受容体 / マイクロクラスター / MHC / ミスフォールド蛋白質 / ネオ・セルフ
研究実績の概要

(1)Ovablumin(OVA)抗原認識TCR OT-I Tgを用い、TCRとの親和性においてネオ・セルフ抗原の境界となるネガティブセレクターとポジティブセレクターの違い(Palmer線)が超分子活性化クラスターcSMAC形成として識別できることを、イメージングとリン酸化Erkとの相関を示すと共に、新たにNIHより供給されたOVA-Tetramerを用いた生化学的解析を行い確認した。E3ユビキチンリガーゼc-Cbl遺伝子欠損マウスを用いて、TCRの強度を変えた際のネオ・セルフの意味するPalmer線の移動を検証している。 (2)ヒト(h)CD19抗原に対するキメラ抗原受容体CARのイメージング解析から、抗原認識時に内在性TCRの他に共分子CD4とCD8の関与を示唆する結果が得られていたが、CD4は寄与しないこと、CD8は絶対的に重要であることが分かった。本結果はT細胞の胸腺分化においてもみられる現象であり、末梢T細胞のTCR刺激の実験においても、共受容体と下流のキナーゼLckとの会合はCD4で極一過性である一方CD8αでは継続的であり、胸腺でのT細胞ネオ・セルフ認識での共受容体の寄与とこれらが胸腺ネオ・セルフを決定するPalmer線決定の重要な要素であることを明らにした。 (3) hCD19 CARとhCD5 CARとを比較検討からhCD5 CARはPD-1抑制性マイクロクラスターと共局在されにくいこと、それに同期してPD-1抑制が効きにくく、これが抗PD-1抗体による疲弊解除が起きないことを明らかにした。その要因の多くはhCD5の細胞表面密度であることが分かり、つまり抗原提示細胞や標的細胞のこの場合のリガンドhCD5の発現量によりCARのシグナルの強弱が決定するCAR活性化ポイントのシフト=ネオ・セルフの変化がリガンドにより生じる可能性を提唱できた。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 4件) 図書 (3件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] ベイラー医科大学/米国国立衛生研究所(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      ベイラー医科大学/米国国立衛生研究所
  • [雑誌論文] A TCR-like antibody against a proinsulin-containing fusion peptide ameliorates type 1 diabetes in NOD mice2021

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Yushi、Kishida Kazuki、Matsumoto Maki、Matsuoka Sumiko、Kohyama Masako、Suenaga Tadahiro、Arase Hisashi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 534 ページ: 680~686

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.11.019

    • 査読あり
  • [学会発表] Role of cytoskeleton in Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy.2020

    • 著者名/発表者名
      Machiyama H, Wakamatsu E, Yokosuka T
    • 学会等名
      The 43rd Annual Meeting of Molecular Biology Society of Japan
    • 招待講演
  • [学会発表] 分子イメージングが拓くT細胞活性化機構の解明とがん免疫療法2020

    • 著者名/発表者名
      横須賀忠
    • 学会等名
      第82回日本血液学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 分子イメージングによるPD-1ーPD-L2を介するT細胞抑制機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      竹原朋宏, 若松英, 町山裕亮, 副島研造, 福永興壱, 横須賀忠
    • 学会等名
      第24回日本がん免疫学会総会
  • [学会発表] Visualizing of neo-self phenomena in chimeric antigen receptor (CAR)-T cells.2020

    • 著者名/発表者名
      町山裕亮, 若松英, 秦喜久美, 矢那瀬紀子, 竹原朋宏, 西航, Mamonkin M, Brenner MK, 横須賀忠
    • 学会等名
      第58回日本生物物理学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] 一分子動態解析法を用いたT細胞活性化におけるシグナルソームの時空間的制御機構の解明~簡単・簡便なキメラ抗原受容体CAR-T細胞療法に向けて~2020

    • 著者名/発表者名
      町山裕亮, 若松英, 矢那瀬紀子, 横須賀忠
    • 学会等名
      第36回日本DDS学会学術集会
    • 招待講演
  • [図書] 標準免疫学 第4版2021

    • 著者名/発表者名
      横須賀忠
    • 総ページ数
      434
    • 出版者
      医学書院
    • ISBN
      978-4-260-04238-3
  • [図書] 実験医学増刊号「新規の創薬モダリティ」細胞医薬2020

    • 著者名/発表者名
      横須賀忠, 若松英, 西嶋仁, 竹原朋宏, 西航, 塚本昌子, 町山裕亮
    • 総ページ数
      243
    • 出版者
      羊土社
    • ISBN
      978-4-7581-0390-9
  • [図書] 臨床免疫・アレルギー科2020

    • 著者名/発表者名
      末永忠広,荒瀬尚
    • 総ページ数
      124
    • 出版者
      科学評論社
  • [備考] 東京医科大学免疫学分野ホームページ

    • URL

      https://tokyo-med-imm.jimdofree.com/

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公開日: 2022-12-28  

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