ネオ・セルフの遺伝子解析

2020 年度 実績報告書

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 16H06502
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 椎名 隆 東海大学, 医学部, 教授 (00317744)
• 研究分担者: 細道 一善 金沢大学, 医学系, 准教授 (50420948)
• 研究期間 (年度): 2016-06-30 – 2021-03-31
• キーワード: ネオ・セルフ / HLA / 疾患感受性 / 遺伝子多型 / 遺伝子発現 / NGS / オミックス

研究実績の概要

特定のHLAアレルとの関連性が示されている疾患は100種以上に及ぶが、「なぜHLAと疾患が関連するのか?」という疑問は長年未解決のままである。本研究班では、HLAを中心とした免疫メカニズムの解明のために、ゲノム、遺伝子発現、転写調節、エピジェネティクスを網羅的・統合的に解析することで、HLAに起因するネオ・セルフ現象を可視化し、そのメカニズムの解明するための手法開発をすすめ、自己免疫性疾患や薬剤副作用における病態の解明を目目指している。本年度では、HLA 遺伝子12 座の転写レベルをアレル毎に検出するCapture RNA-Seq 法を開発した（Front. Immunol. 2020）。対象とする塩基配列が極めて多様性に富むという、通常のCapture法とは異なる技術的ハードルを克服し、検証実験からアレル依存性の転写レベルの差異を観察しており、HLA多型が転写量に影響を及ぼすことを実証した。その後、血液腫瘍症例についてNGS-SBTとCapture RNA-Seqを実施した結果、NGS-SBTで同定されたHLA遺伝子のヘテロ接合性の消失 (LOH) が、Capture RNA-Seqにおいても矛盾なく検出されたと共に、ナンセンス変異依存性mRNA分解機構 (NMD) やエピジェネティックス制御と考えられる転写抑制も新たに同定された（投稿準備中）。また、これまでに開発したHLA統合解析により、血栓性血小板減少性紫斑病におけるリスクアレルと自己抗原の同定(Blood. 2020)、再生不良性貧血(Haematologica. 2020、Blood. 2021)、円形脱毛症(EBioMedicine. 2020)の病態の解明をすすめ、薬剤副作用の無顆粒球症におけるHLAの関与を明らかとした(Pharmacogenomics J. 2021)。加えて、基盤情報となるヒトHLA遺伝子の多様性として、東アフリカ集団のHLA型とそれが形成された経緯を明らかとした(Eur J Hum Genet. 2021)。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] スタンフォード大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: スタンフォード大学
• [国際共同研究] 西オーストラリア大学(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: 西オーストラリア大学
• [国際共同研究] 全インド医科大学(インド)
  • 国名: インド
  • 外国機関名: 全インド医科大学
• [雑誌論文] HLA class I allele-lacking leukocytes predict rare clonal evolution to MDS/AML in patients with acquired aplastic anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Kohei、Hosomichi Kazuyoshi、Nakao Shinji et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: Online ahead of print. ページ: -
  • DOI: 10.1182/blood.2020010586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of HLA gene polymorphisms in East Africans reveals evidence of gene flow in two Semitic populations from Sudan (2021)
  • 著者名/発表者名: Aamer Waleed、Hassan Hisham Y.、Nakaoka Hirofumi、Hosomichi Kazuyoshi、Jaeger Martin、Tahir Hanan、Abdelraheem Mohammed H.、Netea Mihai G.、Inoue Ituro
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: Online ahead of print. ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41431-021-00845-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SNP-Density Crossover Maps of Polymorphic Transposable Elements and HLA Genes Within MHC Class I Haplotype Blocks and Junction (2021)
  • 著者名/発表者名: Kulski Jerzy K.、Suzuki Shingo、Shiina Takashi
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 11 ページ: 594318
  • DOI: 10.3389/fgene.2020.594318
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HLA-B*39:01:01 is a novel risk factor for antithyroid drug-induced agranulocytosis in Japanese population (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakakura Saya、Hosomichi Kazuyoshi、Uchino Shinya、Murakami Akiko、Oka Akira、Inoue Ituro、Nakaoka Hirofumi
  • 雑誌名: The Pharmacogenomics Journal 巻: 21 ページ: 94～101
  • DOI: 10.1038/s41397-020-00187-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel and extended HLA class I and II alleles encountered in Kashmiri Brahmin population from North India (2020)
  • 著者名/発表者名: Saxena Abhishweta、Suzuki Shingo、Mourya Manish、Shiina Takashi、Kanga Uma
  • 雑誌名: HLA 巻: 96 ページ: 487～489
  • DOI: 10.1111/tan.13997
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] HLA-DRB1 allele and autoantibody profiles in Japanese patients with inclusion body myositis (2020)
  • 著者名/発表者名: Oyama Munenori、Ohnuki Yuko、Inoue Michio、Uruha Akinori、Yamashita Satoshi、Yutani Sachiko、Tanboon Jantima、Nakahara Jin、Suzuki Shingo、Shiina Takashi、Nishino Ichizo、Suzuki Shigeaki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: 0237890～0237890
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0237890
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Novel Alleles and Structural Haplotypes of Major Histocompatibility Complex Class I and DRB Genes in Domestic Cat (Felis catus) by a Newly Developed NGS-Based Genotyping Method (2020)
  • 著者名/発表者名: Okano Masaharu、Miyamae Jiro、Suzuki Shingo、Nishiya Kohei、Katakura Fumihiko、Kulski Jerzy K.、Moritomo Tadaaki、Shiina Takashi
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 11 ページ: 750
  • DOI: 10.3389/fgene.2020.00750
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of 6pLOH in an aplastic anemia patient by in phase HLA genotyping (2020)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Eri、Shiina Takashi、Shigenari Atsuko、Ozaki Yuki、Suzuki Shingo、Ando Kiyoshi、Onizuka Makoto
  • 雑誌名: HLA 巻: 95 ページ: 465～469
  • DOI: 10.1111/tan.13807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Capturing Differential Allele-Level Expression and Genotypes of All Classical HLA Loci and Haplotypes by a New Capture RNA-Seq Method (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Fumiko、Suzuki Shingo、Mizutani Akiko、Shigenari Atsuko、Ito Sayaka、Kametani Yoshie、Kato Shunichi、Fernandez-Vina Marcelo、Murata Makoto、Morishima Satoko、Morishima Yasuo、Tanaka Masafumi、Kulski Jerzy K.、Bahram Seiamak、Shiina Takashi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 941
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.00941
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Alopecia areata susceptibility variant in MHC region impacts expressions of genes contributing to hair keratinization and is involved in hair loss (2020)
  • 著者名/発表者名: Oka Akira、Hosomichi Kazuyoshi、Ikeda Shigaku et al.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 57 ページ: 102810～102810
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102810
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A frequent nonsense mutation in exon 1 across certain HLA-A and -B alleles in leukocytes of patients with acquired aplastic anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizumaki Hiroki、Hosomichi Kazuyoshi、Nakao Shinji et al.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: Online ahead of print. ページ: -
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.247809
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] HLA loci predisposing to immune TTP in Japanese: potential role of the shared ADAMTS13 peptide bound to different HLA-DR (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai Kazuya、Hosomichi Kazuyoshi、Matsumoto Masanori et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 135 ページ: 2413～2419
  • DOI: 10.1182/blood.2020005395
  • 査読あり
• [学会発表] ゲノム解析技術の革新と医学・医療へのインパクト (2020)
  • 著者名/発表者名: 細道 一善
  • 学会等名: 第56回日本移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] MHCおよびKIR遺伝子群のNGS解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 細道 一善
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Clonal Hematopoiesis By HLA Class I Allele-Lacking Hematopoietic Stem Cells and Concomitant Aberrant Stem Cells Is Rarely Associated with Clonal Evolution to Secondary Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia in Patients with Acquired Aplastic Anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Mizumaki H, Yoroidaka T, Maruyama H, Imi T, Tsuji N, Urushihara R, Tanabe M, Zaimoku Y, Nguyen MAT, Tran DC, Ishiyama K, Yamazaki H, Katagiri T, Hosomichi K, Tajima A, Azuma F, Ogawa S, Nakao S
  • 学会等名: 62nd ASH Annual Meeting
  • 国際学会