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2018 年度 実績報告書

ユビキチン化による炎症・免疫シグナルの時空間制御とその数理シミュレーション

計画研究

研究領域数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解
研究課題/領域番号 16H06575
研究機関東京大学

研究代表者

井上 純一郎  東京大学, 医科学研究所, 教授 (70176428)

研究分担者 徳永 文稔  大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00212069)
研究期間 (年度) 2016-06-30 – 2021-03-31
キーワードシグナル伝達 / 炎症 / 免疫 / 数理モデル
研究実績の概要

井上はK63型ユビキチン鎖を刺激依存的に合成して転写因子NF-κBの古典的経路を活性化するE3酵素であるTRAF6を発見しその作用機構を研究してきた。近年、蛍光イメージング技術の進歩によって、多くのの転写因子の核内濃度が周期的に振動することが明らかになってきたが、この古典的経路においてNF-κBファミリーの一つであるRelAも振動すること、そしてこの振動が継続的な転写活性の維持に必要であると考えられている。井上はTRAF6を中心にその制御因子の解析を進めるとともに鈴木と連携してRelAの振動の制御機構を数理シミュレーションの立場からの解明を目指している。また、井上は非古典的経路でのRelBの振動を見出しているがその分子機構についても振動に関与するタンパク質Xを同定しXの核外搬出シグナル(NES)が重要な役割を果たすことも明らかにした。徳永はユビキチンのN末端を介する直鎖状ユビキチン鎖(M1Ub鎖)を特異的に生成するLUBACユビキチンリガーゼ(E3)複合体を発見し、LUBACが炎症性サイトカインによる古典的NF-κB経路の活性化を導くことを明らかにした。また、本領域研究においてオプチニューリン(OPTN)変異による筋萎縮性側索硬化症(ALS)発症にOPTNのM1Ub鎖結合性の喪失に伴う神経炎症の亢進が密接に関与することを報告した。さらに、LUBACに対する新規阻害剤探索や、井上・鈴木とともに多様なユビキチン修飾を介したNF-κBシグナル制御の細胞生物学・数理科学的解析を行っている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度井上は、鈴木と連携して古典的経路でのRelAの振動に関する新たな数理モデルの提唱に成功した。RelAの振動に関する数理モデルはこれまでも多く報告されているが,リン酸化の役割を明確に示したものは報告されていない。そこでIκBaとRelAのリン酸化の役割に注目してモデルを構築した.その結果、リン酸化を考慮したモデルでは安定な周期軌道が遷移的に出現し,それによってNF-κBの振動が引き起こされることが確認された.そのため,NF-κBの振動は初期条件に依存せず一定の周期を得ることができる。一方で,安定な周期軌道の周期や振幅はリン酸化に関するパラメータによって決定されることも確認された.このことからリン酸化が正常に行われない場合に周期や振幅に破綻が生じることが考えられる。これらの成果は NF-κB活性化制御機構に独創的な知見を与えるものでありシグナル伝達経路のさらなる理解に繋がることが期待される。今年度の研究で徳永は、JT Pharmaとの共同研究として25万個の化合物ライブラリーからLUBAC阻害剤を探索し、HOIPIN-1と命名した新規化合物を発見した。さらにその展開体を合成し、阻害活性が亢進した化合物(HOIPIN-8)を同定した。また、石谷とともに細胞内DNAセンサーcGASによって生成される炎症メディエーター(cGAMP)の分解を司るENPP1の構造と活性機能相関を解明した。さらに、ユビキチン修飾系の解析に必要なラットモノクローナル抗体を独創的に調整した。これに加えて、鈴木と連携してT細胞受容体を介したNF-κB経路におけるM1Ub化の寄与を数理シミュレーションにて解析しており、澤崎・渡部とNF-κB制御に関わるE3や脱ユビキチン化酵素の解析や質量分析を用いた細胞内基質探索を進めている。

今後の研究の推進方策

井上は1)非古典的経路でのRelB振動の数理モデルを構築する。2)非古典的経路でのRelB振動と転写制御との関係を明らかにする。3)乳癌腫瘍内での上皮細胞と間葉細胞間の相互転換の制御機構を解明し、それを数理シミュレーションする。4)K63型ユビキチンを介するシグナル伝達の新たな制御機構を解明する。徳永は、1)平成30年度の研究で同定したLUBAC阻害剤を用いてLUBAC 阻害の分子メカニズム解明、細胞レベルでの炎症シグナル伝達への影響、活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫や乾癬など疾患に対する創薬シーズとしての評価に関する研究を完成させる。さらに、上野と連携し、より強力で選択性が高く毒性を持たない化合物の合成を目指す。2)井上・鈴木とともに進めているT細胞受容体を介したNF-κB経路の解析においてもLUBAC阻害剤を用いた反応抑制系の数理シミュレーションを導入し、リンパ球におけるNF-κB活性化の特性を細胞生物学解析および数理科学の両面から明らかにする。3)澤崎・渡部と連携しているNF-κBシグナル制御性新規E3や脱ユビキチン化酵素について細胞・マウスレベルの解析や疾患との関連を明らかにする。井上、徳永はともに新規公募班と積極的に共同研究を立ち上げ、細胞内シグナル伝達やユビキチン修飾と数理解析との橋渡しに寄与する。

  • 研究成果

    (40件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 1件、 査読あり 11件) 学会発表 (26件) (うち国際学会 7件、 招待講演 3件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] (CCHMC) University of California/(MIMG) University of California(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      (CCHMC) University of California/(MIMG) University of California
  • [雑誌論文] Cell-cell and virus-cell fusion assay?based analyses of alanine insertion mutants in the distal α9 portion of the JRFL gp41 subunit from HIV-12019

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Mizuki、Du Qingling、Song Jiping、Wang Hongyun、Watanabe Aya、Tanaka Yuetsu、Kawaguchi Yasushi、Inoue Jun-ichiro、Matsuda Zene
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 294 ページ: 5677~5687

    • DOI

      10.1074/jbc.RA118.004579

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Identification of linear polyubiquitin chain immunoreactivity in tau pathology of Alzheimer’s disease2019

    • 著者名/発表者名
      Nakayama Yoshiaki、Sakamoto Shinji、Tsuji Kazumi、Ayaki Takashi、Tokunaga Fuminori、Ito Hidefumi
    • 雑誌名

      Neuroscience Letters

      巻: 703 ページ: 53~57

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2019.03.017

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Critical roles of IκBα and RelA phosphorylation in transitional oscillation in NF-κB signaling module2019

    • 著者名/発表者名
      Hatanaka Naoya、Seki Takao、Inoue Jun-ichiro、Tero Atsushi、Suzuki Takashi
    • 雑誌名

      Journal of Theoretical Biology

      巻: 462 ページ: 479~489

    • DOI

      10.1016/j.jtbi.2018.11.023

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Small-molecule inhibitors of linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC), HOIPINs, suppress NF-κB signaling2019

    • 著者名/発表者名
      Katsuya Ken、Oikawa Daisuke、Iio Kiyosei、Obika Shingo、Hori Yuji、Urashima Toshiki、Ayukawa Kumiko、Tokunaga Fuminori
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 509 ページ: 700~706

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.12.164

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fbxo22-mediated KDM4B degradation determines selective estrogen receptor modulator activity in breast cancer2018

    • 著者名/発表者名
      Johmura Yoshikazu、Maeda Ichiro、Suzuki Narumi、Wu Wenwen、Goda Atsushi、Morita Mariko、Yamaguchi Kiyoshi、Yamamoto Mizuki、Nagasawa Satoi、Kojima Yasuyuki、Tsugawa Koichiro、Inoue Natsuko、Miyoshi Yasuo、Osako Tomo、Akiyama Futoshi、Maruyama Reo、Inoue Jun-ichiro、Furukawa Yoichi、Ohta Tomohiko、Nakanishi Makoto
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Investigation

      巻: 128 ページ: 5603~5619

    • DOI

      10.1172/JCI121679

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generalized verrucosis caused by various human papillomaviruses in a patient with GATA2 deficiency2018

    • 著者名/発表者名
      Kuriyama Yuko、Hattori Mai、Mitsui Takeki、Nakano Hajime、Oikawa Daisuke、Tokunaga Fuminori、Ishikawa Osamu、Shimizu Akira
    • 雑誌名

      The Journal of Dermatology

      巻: 45 ページ: e108~e109

    • DOI

      10.1111/1346-8138.14149

    • 査読あり
  • [雑誌論文] In-frame Val 216 -Ser 217 deletion of KIT in mild piebaldism causes aberrant secretion and SCF response2018

    • 著者名/発表者名
      Hattori Mai、Ishikawa Osamu、Oikawa Daisuke、Amano Hiroo、Yasuda Masahito、Kaira Kyoichi、Ishida-Yamamoto Akemi、Nakano Hajime、Sawamura Daisuke、Terawaki Shin-ichi、Wakamatsu Kaori、Tokunaga Fuminori、Shimizu Akira
    • 雑誌名

      Journal of Dermatological Science

      巻: 91 ページ: 35~42

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2018.03.012

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation of Rat Monoclonal Antibodies Specific for DZIP32018

    • 著者名/発表者名
      Oikawa Daisuke、Shiota Masayuki、Tokunaga Fuminori、Wanibuchi Hideki
    • 雑誌名

      Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy

      巻: 37 ページ: 153~157

    • DOI

      10.1089/mab.2018.0005

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation of Rat Monoclonal Antibodies Against a Deubiquitinase, Ovarian Tumor Domain-Containing Protein 12018

    • 著者名/発表者名
      Oikawa Daisuke、Shiota Masayuki、Goto Eiji、Komakura Keidai、Wanibuchi Hideki、Tokunaga Fuminori
    • 雑誌名

      Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy

      巻: 37 ページ: 180~184

    • DOI

      10.1089/mab.2018.0023

    • 査読あり
  • [雑誌論文] High-Throughput Screening for Linear Ubiquitin Chain Assembly Complex (LUBAC) Selective Inhibitors Using Homogenous Time-Resolved Fluorescence (HTRF)-Based Assay System2018

    • 著者名/発表者名
      Katsuya Ken、Hori Yuji、Oikawa Daisuke、Yamamoto Tomohisa、Umetani Kayo、Urashima Toshiki、Kinoshita Tomomi、Ayukawa Kumiko、Tokunaga Fuminori、Tamaru Masahiro
    • 雑誌名

      SLAS DISCOVERY: Advancing Life Sciences R&D

      巻: 23 ページ: 1018~1029

    • DOI

      10.1177/2472555218793066

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural insights into cGAMP degradation by Ecto-nucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 12018

    • 著者名/発表者名
      Kato Kazuki、Nishimasu Hiroshi、Oikawa Daisuke、Hirano Seiichi、Hirano Hisato、Kasuya Go、Ishitani Ryuichiro、Tokunaga Fuminori、Nureki Osamu
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 9 ページ: 4424-4424

    • DOI

      10.1038/s41467-018-06922-7

    • 査読あり
  • [学会発表] Establisyment of quantitative membrane fusion assay for Dengue virus2019

    • 著者名/発表者名
      藤波祐丞、山本瑞生、渡辺亜矢、井上純一郎
    • 学会等名
      先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
  • [学会発表] Intratumoral bidirectional transitions beyween epithelial and mesenchymal cells in triple-negative breast cancer2019

    • 著者名/発表者名
      山本瑞生、井上純一郎
    • 学会等名
      11th AACR-JCA Joint Conference
    • 国際学会
  • [学会発表] The CRISPR-Cas9 mediated gene knockout system to identify tumor suppressor genes in basal-like breast cancer mouse model2019

    • 著者名/発表者名
      阿部智帆、山本瑞生、井上純一郎
    • 学会等名
      11th AACR-JCA Joint Conference
    • 国際学会
  • [学会発表] PMDA科学委員会 医薬品開発部会での検討2019

    • 著者名/発表者名
      井上純一郎
    • 学会等名
      日本薬学会第139年会
  • [学会発表] Cellular mechanism of LUBAC-mediated NF-κB activation pathway2019

    • 著者名/発表者名
      Fuminori Tokunaga
    • 学会等名
      1st International Symposium on Interdisciplinary Approaches to Integrative Understanding of Biological Signaling Networks
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Screening and analysis of novel linear polyubiquitin chain binding proteins based on wheat cell-free 20K-HUPA2019

    • 著者名/発表者名
      Kazuya Nagano, Hirotaka Takahashi, Fuminori Tokunaga, Tatsuya Sawasaki
    • 学会等名
      1st International Symposium on Interdisciplinary Approaches to Integrative Understanding of Biological Signaling Networks
    • 国際学会
  • [学会発表] Subquinocin, a small moleculae inhibitor for USPs, promotes NF-κB signal by stabilization of M1-linked polyubiquitin2019

    • 著者名/発表者名
      Hirotaka Takahashi, Satoshi Yamanaka, Yusuke Sato, Daisuke Oikawa, Shuya Fukai, Fuminori Tokunaga, Tatsuya Sawasaki
    • 学会等名
      1st International Symposium on Interdisciplinary Approaches to Integrative Understanding of Biological Signaling Networks
    • 国際学会
  • [学会発表] Identification and characterization of small-molecule LUBAC inhibitors, HOIPINs2019

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Oikawa, Ken Katsuya, Kazuya Hanada, Shinji Sakamoto, Fuminori Tokunaga
    • 学会等名
      1st International Symposium on Interdisciplinary Approaches to Integrative Understanding of Biological Signaling Networks
    • 国際学会
  • [学会発表] OTUD1, and OTU family deubiquitinase, is involved in innate immune responses2019

    • 著者名/発表者名
      Keidai Komakura, Eiji Goto, Daisuke Oikawa, Takanori Abe, Fuminori Tokunaga
    • 学会等名
      1st International Symposium on Interdisciplinary Approaches to Integrative Understanding of Biological Signaling Networks
    • 国際学会
  • [学会発表] Basal-like乳癌における自発的上皮間葉転換(EMT)とMETの機構解析2018

    • 著者名/発表者名
      山本瑞生、井上純一郎
    • 学会等名
      先端モデル動物支援プラットフォーム・若手支援技術講習会
  • [学会発表] Basal-like乳癌モデルマウスにおけるゲノム編集技術CRISPR-Cas9を利用した癌抑制遺伝子評価系の確立2018

    • 著者名/発表者名
      阿部智帆、山本瑞生、井上純一郎
    • 学会等名
      先端モデル動物支援プラットフォーム・若手支援技術講習会
  • [学会発表] TRAF6を介するNF-kBシグナルの生理的病理的な役割2018

    • 著者名/発表者名
      井上純一郎
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
  • [学会発表] トリプルネガティブ乳癌におけるEMT/MET相互転換機構の解析2018

    • 著者名/発表者名
      山本瑞生、井上純一郎
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Basal-like乳癌モデルマウスにおける、ゲノム編集技術CRISPR-Cas9を利用した癌抑制遺伝子評価系の確立2018

    • 著者名/発表者名
      山本瑞生、井上純一郎
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] The CRISPR-Cas9 mediated gene knockout system to identify tumor suppressor genes in basal-like breast cancer mouse model2018

    • 著者名/発表者名
      阿部智帆、山本瑞生、井上純一郎
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] 新規LUBAC阻害剤、HOIPIN-1の作用機序と病態抑制効果2018

    • 著者名/発表者名
      及川大輔、花田和希、菅原弘二、寺脇正剛、水上裕加里、鶴田大輔、坂本信二、徳永文稔
    • 学会等名
      第65回日本生化学会近畿支部例会
  • [学会発表] T細胞受容体を介したNF-κBシグナル制御の数理シミュレーション2018

    • 著者名/発表者名
      後藤栄治、浜田大輔、及川大輔、鈴木貴、徳永文稔
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
  • [学会発表] オートファジーアダプターNDP52による新規NF-κB・細胞死制御機構2018

    • 著者名/発表者名
      及川大輔、駒倉啓大、徳永文稔
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
  • [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖生成酵素(LUBAC)に対する新規阻害剤の開発と炎症病態抑制2018

    • 著者名/発表者名
      及川大輔、花田和希、勝矢健、菅原弘二、水上裕加里、鶴田大輔、坂本信二、徳永文稔
    • 学会等名
      第13回臨床ストレス応答学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] HSP72複合体の単離による血中微量タンパク質の同定2018

    • 著者名/発表者名
      塩田正之、田中昌子、鰐渕英機、徳永文稔
    • 学会等名
      第13回臨床ストレス応答学会大会
  • [学会発表] 自然免疫制御に関わる新規脱ユビキチン化酵素(OTUD1)の同定と生理機能解析2018

    • 著者名/発表者名
      駒倉啓大、後藤栄治、及川大輔、阿部貴則、徳永文稔
    • 学会等名
      第13回臨床ストレス応答学会大会
  • [学会発表] TCRシグナルにおける直鎖状ユビキチン化の数理モデル解析2018

    • 著者名/発表者名
      後藤栄治、浜田大輔、及川大輔、鈴木貴、徳永文稔
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] 新規LUBAC阻害剤の探索と機能評価2018

    • 著者名/発表者名
      及川大輔、花田和希、勝矢健、菅原弘二、水上裕加里、鶴田大輔、坂本信二、徳永文稔
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] OTUD1は自然免疫制御に関わる脱ユビキチン化酵素である2018

    • 著者名/発表者名
      駒倉啓大、後藤栄治、及川大輔、阿部貴則、徳永文稔
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] 自然免疫制御に関わる新規RING型E3(RNF126)の同定と機能解析2018

    • 著者名/発表者名
      阿部貴則、及川大輔、寺脇正剛、後藤栄治、高橋宏隆、大竹史明、川原裕之、堀居拓郎、畑田出穂、佐伯泰、田中啓二、澤崎達也、徳永文稔
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] コムギ無細胞系を用いて作製した脱ユビキチン化酵素(DUB)プロテインアレイによるポリユビキチン鎖基質特異性とDUB阻害剤の選択性評価2018

    • 著者名/発表者名
      高橋宏隆、山中聡士、桒田翔平、後藤栄治、今井賢一郎、富井健太郎、佐藤裕介、深井周也、徳永文稔、澤崎達也
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [備考] 数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解

    • URL

      http://math-signal.umin.jp/

  • [備考] 東京大学医科学研究所 分子発癌分野ホームページ

    • URL

      https://www.traf6.com/

URL: 

公開日: 2019-12-27  

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