多階層に跨る生体シグナル伝達システムの数理解析

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解
• 研究課題/領域番号: 16H06577
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 久保田 浩行 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (40376603)
• 研究期間 (年度): 2016-06-30 – 2021-03-31
• キーワード: 数理解析 / トランスオミクス解析 / インスリンシグナル伝達

研究実績の概要

多階層にまたがるシグナル伝達経路の数理モデル作成のため、生体内における長期（4時間）のインスリン作用に注目している。今年度は取得終了したトランスクリプトーム・発現プロテオーム・リン酸化プロテオーム・メタボロームのデータからバイオインフォマティクス・数理解析・統計解析を駆使して多階層に跨る生体内におけるインスリンシグナル伝達経路の多階層ネットワークを作成した。さらに、この多階層ネットワークの解析を進めている。
また、長期に渡る多階層のシグナル伝達経路の数理モデル作成のワークフローを作成するために、食餌性肥満誘導マウスの時系列サンプル（5～20週齢）を取得、オミクスデータの取得を開始した。
生体内のインスリン分泌は複数のパターンからなり、それぞれの波形がインスリン応答に重要であることが報告されている。我々は生体内におけるインスリンパターンの重要性とそのメカニズムを明らかにするためにラットを用いて任意のインスリンパターンを与えた。これらのデータを基に数理モデルを作成し、生体内においてインスリンがその時間パターン依存的に下流分子を選択的に制御できることと、そのメカニズムを明らかにした。また、線形・非線形性の関係性も推定できる相互鎖情報量を用いた手法により、分子間のネットワークを推定する手法を開発した。さらに、去年に引き続き計画班や公募班との共同研究も進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

インスリンの短期間（4時間）の多階層オームデータのデータ取得ならびに多階層ネットワークの推定を行った。多階層に跨る数理モデルの作成にも取り掛かっている。数理モデルに関しても事前知識を用いた微分方程式モデルや統計的手法の開発も行っており、順調に進展している。

今後の研究の推進方策

インスリンの短期間（4時間）のシグナル伝達経路のワークフローを用いて、長期肥満の応答に適用する。さらに、長期間の応答に対する事前知識を用いた微分方程式モデルの作成、ならびに統計的手法の開発も進める。これらの手法を他の計画班・公募班の研究にも適用し、当該研究領域を推進する。

研究成果

• [雑誌論文] Reconstruction of global regulatory network from signaling to cellular functions using phosphoproteomic data. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawata K., Yugi K., Hatano A., Kokaji T., Tomizawa Y., Fujii M., Uda S., Kubota H., Matsumoto M., Nakayama K. I. and Kuroda S
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 24 ページ: 82-93
  • DOI: 10.1111/gtc.12655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increase in hepatic and decrease in peripheral insulin clearance characterize abnormal temporal patterns of serum insulin in diabetic subjects. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Fujii M,, Uda S, Kubota H, Komada H, Sakaguchi K, Ogawa W, Kuroda S
  • 雑誌名: NPJ Syst Biol Appl. 巻: 4 ページ: 14
  • DOI: 10.1038/s41540-018-0051-6
• [雑誌論文] In vivo decoding mechanisms of the temporal patterns of blood insulin by the insulin-AKT pathway in the liver. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubota H., Uda S., Matsuzaki F., Yamauchi Y., and Kuroda S
  • 雑誌名: Cell Syst. 巻: 7 ページ: 118-128
  • DOI: 10.1016/j.cels.2018.05.013
• [雑誌論文] Trans-omic analysis reveals selective responses to induced and basal insulin across signaling, transcriptional, and metabolic networks. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawata K., Hatano A., Yugi K., Kubota H., Sano T., Fujii M., Tomizawa Y., Kokaji T., Tanaka K. Y., Uda S., Suzuki Y., Matsumoto M., Nakayama K. I., Saitoh K., Kato K., Ueno A., Ohishi M., Hirayama A., Soga T., and Kuroda S.
  • 雑誌名: iScience 巻: 7 ページ: 212-229
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.07.022
• [雑誌論文] Sparse Gaussian graphical model with missing values. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uda S., and Kubota H.
  • 雑誌名: Proceedings of the 21st Conference of Open Innovations Association, FRUCT 2017 巻: F134240 ページ: 336-343
  • DOI: 10.23919/FRUCT.2017.8250201
• [学会発表] In vivo decoding mechanisms of the temporal patterns of blood insulin by the insulin-AKT pathway in the liver. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kubota
  • 学会等名: 1st international symposium on interdisciplinary approaches to integrative understanding of biological signaling networks,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] トランスオミクス解析を用いた生体応答のシステム的理解 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保田 浩行
  • 学会等名: 科学技術未来戦略ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] 単純なネットワーク構造と入力刺激パターンが生み出す生命応答の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保田 浩行
  • 学会等名: 数理シグナル第３回若手ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] トランスオミクス解析を用いたインスリン作用の理解 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保田 浩行
  • 学会等名: 第22回日本心血管内分泌代謝学会
  • 招待講演
• [図書] 生物をシステムとして理解する‐細胞とラジオは同じ!?‐ (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保田 浩行
  • 総ページ数: 149
  • 出版者: 共立スマートセレクション
• [図書] 血中インスリン濃度パターンによる肝臓シグナル分子の選択的制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保田浩行，黒田真也
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 九州大学生体防御医学研究所 統合オミクス分野 HP
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/omics/index.html
• [備考] 九州大学生体防御医学研究所 年報
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/mib/about_reports_j.html