| 研究領域 | 数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解 |
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| 研究課題/領域番号 |
16H06578
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
尾山 大明 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (30422398)
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| 研究分担者 |
秦 裕子 東京大学, 医科学研究所, 技術専門員 (80401256)
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| 研究期間 (年度) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| キーワード | プロテオーム / シグナル伝達 / 癌 |
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| 研究実績の概要 |
シグナル伝達系は細胞の運命決定を担う最も重要な生命制御システムの一つであり、リン酸化やユビキチン化・アセチル化をはじめとするタンパク質翻訳後修飾による精細な制御に基づく複雑な相互作用ネットワークによって、転写・翻訳をはじめとする基本的な生命活動の駆動力として機能している。本研究課題では、細胞外部からの刺激入力や阻害剤による摂動によって変動するシグナル複合体やそれらのリン酸化、ユビキチン化、アセチル化等の翻訳後修飾レベルを網羅的・統合的に計測する高深度定量プロテオーム解析基盤を確立すると共に、得られる大規模な同定・定量情報に基づいて鍵となるシグナル制御を統計科学的に抽出する情報解析方法論を構築し、分子細胞生物学的手法による詳細な機能解析、並びに数理モデルによる精密な反応制御パラメータ解析と相互に連携するオミクス情報解析基盤の構築を行う。
本研究グループでは、代表的な翻訳後修飾でありながらリン酸化と比較して包括的な解析が進んでいないユビキチン化及びアセチル化に注目し、13種類の代表的なヒトがん細胞に関して数千種類のリシン被翻訳後修飾部位の同定に成功し、得られたデータを用いて多階層のバイオインフォマティクス解析を行った結果、パスウェイレベルではEIF2 Signaling 及びG2/M DNA Damage Checkpoint Regulation に関連する因子群、被修飾リシン残基周辺のアミノ酸配列に関する一次構造レベルでは酸性アミノ酸残基が統計科学的に有意に濃縮されていることが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
現在までに計測した13種類のがん細胞におけるユビキチン化及びアセチル化修飾の大規模プロテオームデータを基に、モチーフ解析やネットワーク解析などの統合的なバイオインフォマティクス解析を行い、リシン残基における翻訳後修飾に立脚した新たながん化シグナルの解析基盤を確立することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究グループでは、これまで得られた知見をベースとしてSILAC (Stable Isotope Labeling by Amino acids in Cell culture) 法に基づく高精度相対定量プロテオーム解析法により、HeLa 細胞におけるEGF（上皮成長因子）刺激依存的なユビキチン化及びアセチル化の活性変動に関する時系列データの取得を現在、進めている。刺激応答過程における翻訳後修飾ダイナミクスに立脚したシステム解析によって明らかとなる細胞内分子ネットワークの動態に関して、今後さらに解析を行う予定である。
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