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2019 年度 実績報告書

薬剤耐性の代謝アダプテーション

計画研究

研究領域代謝アダプテーションのトランスオミクス解析
研究課題/領域番号 17H06303
研究機関大阪大学

研究代表者

松田 史生  大阪大学, 情報科学研究科, 教授 (50462734)

研究期間 (年度) 2017-06-30 – 2022-03-31
キーワード代謝アダプテーション / 中枢代謝 / オミクス計測 / システム生物学 / 薬剤作用機作
研究実績の概要

これまでに、ヒト乳がん細胞株(MCF7)に代謝阻害剤や抗がん剤を処理し、12時間後までの短期的な応答過程のメタボロームデータを取得した。そこで今年度は、主要なATP産生を担う呼吸鎖の複合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ阻害剤であるメトホルミン、マロン酸、アンチマイシン、ATP合成酵素阻害剤であるオリゴマイシン、脱共役剤であるFCCPをヒト乳がん由来細胞株MCF-7に処理し、中心炭素代謝の代謝物濃度の時系列メタボロームデータを取得して、共通点や相違点を明らかにした。さらに、代謝阻害剤や抗がん剤を処理したMCF7から発現プロテオームデータを取得した。くわえて13C-代謝フラックス解析を拡張した手法を開発し、代謝フラックスの短期的な応答過程の計測を実現した。がん細胞中心代謝の化学量論モデルを用い、安定同位体標識パターンが観測された条件下での代謝フラックスの事後分布を、メトロポリス―ヘイスティングス法で推定し、2条件間の変化の大きさをコーエンの効果量で定量化する方法を開発した。代謝阻害剤や抗がん剤を処理した時の時系列データからトランスオミクスネットワークの構築を試みた。既存の知見や、黒田班の解析手法の結果に加え、各反応のΔGを加味したネットワーク構築を行った。
さらに、抗がん剤のタキソールに長期暴露して、耐性を獲得したヒト乳がん細胞株(MCF7)では、乳酸デヒドロゲナーゼ遺伝子の発現が向上することが明らかとなっている。そこで、乳がん細胞株にタキソール、タモキシフェンなどの抗がん剤を長期処理し耐性株を取得した。また、タモキシフェンを処理したMCF7から、時系列メタボロームデータを取得し、トランスクリプトームデータなどとの比較解析をおこなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画通り、ヒト乳がん細胞株(MCF7)に代謝阻害剤や抗がん剤を処理し短期的な応答過程のメタボロームデータを取得し、加えて発現プロテオームデータを取得した。また、13C-代謝フラックス解析を拡張した手法を開発し、代謝フラックスの短期的な応答過程の計測を実現した。また各反応のΔGを加味したトランスオミクスネットワークの構築を試みた。、乳がん細胞株にタキソール、タモキシフェンなどの抗がん剤を長期処理し耐性株を取得した。これらの結果ら、おおむね順調に進展しているとした。

今後の研究の推進方策

薬剤耐性の「長期」代謝アダプテーション:トランスオミクスを測る:ヒト乳がん細胞株(MCF7)に代謝阻害剤(ロテノン)や抗がん剤(タキソール)を処理し、長期的な薬剤耐性を獲得した株を取得した。これら耐性株から長期的な応答過程のメタボローム、プロテオーム、トランスクリプトームデータ等を取得する。代謝フラックス解析を拡張した手法を開発し、幅広い経路長期的な応答過程を計測する。
数理代謝モデルを用いた代謝アダプテーションの解析法の構築:トランスオミクスを繋ぐ:これまで構築してきたアンサンブルモデリング法を用いて数理代謝モデルを構築する。昨年度までに蓄積した薬剤耐性の「短期」代謝アダプテーションを再現できるモデルを構築し、得られたモデルの特性を明らかにすることで、トランスオミクスネットワークを同定する手法の構築を試みる。既存の知見や、黒田班の解析手法に加え、各反応のΔG、ミカエリス定数の比較、数理代謝モデル等を活用してトランスオミクス時系列ネットワークを構築し、あらたな化学療法の標的となり得るキナーゼ、代謝酵素等の責任因子の同定につなげる。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 5件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Computational data mining method for isotopomer analysis in the quantitative assessment of metabolic reprogramming2020

    • 著者名/発表者名
      Matsuda Fumio、Maeda Kousuke、Okahashi Nobuyuki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: 286

    • DOI

      https://doi.org/10.1038/s41598-019-57146-8

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Inter-Laboratory Comparison of Metabolite Measurements for Metabolomics Data Integration2019

    • 著者名/発表者名
      Izumi Yoshihiro、Matsuda Fumio、Hirayama Akiyoshi、Ikeda Kazutaka、Kita Yoshihiro、Horie Kanta、Saigusa Daisuke、Saito Kosuke、Sawada Yuji、Nakanishi Hiroki、Okahashi Nobuyuki、Takahashi Masatomo、Nakao Motonao、Hata Kosuke、Hoshi Yutaro、Morihara Motohiko、Tanabe Kazuhiro、Bamba Takeshi、Oda Yoshiya
    • 雑誌名

      Metabolites

      巻: 9 ページ: 257~257

    • DOI

      doi: 10.3390/metabo9110257

  • [雑誌論文] Fragmentation of Dicarboxylic and Tricarboxylic Acids in the Krebs Cycle Using GC-EI-MS and GC-EI-MS/MS2019

    • 著者名/発表者名
      Okahashi Nobuyuki、Kawana Shuichi、Iida Junko、Shimizu Hiroshi、Matsuda Fumio
    • 雑誌名

      Mass Spectrometry

      巻: 8 ページ: A0073~A0073

    • DOI

      doi: 10.5702/massspectrometry.A0073

  • [雑誌論文] Time-resolved analysis of short term metabolic adaptation at dark transition in Synechocystis sp. PCC 68032019

    • 著者名/発表者名
      Maruyama Masaharu、Nishiguchi Hiroki、Toyoshima Masakazu、Okahashi Nobuyuki、Matsuda Fumio、Shimizu Hiroshi
    • 雑誌名

      Journal of Bioscience and Bioengineering

      巻: 128 ページ: 424~428

    • DOI

      DOI: 10.1016/j.jbiosc.2019.03.016

  • [学会発表] Trans omics analysis of metabolic rewiring in inhibitor treated cancer cells by integrating 13C metabolic flux and metabolome analyses2019

    • 著者名/発表者名
      Fumio Matsuda
    • 学会等名
      The 29th Hot Spring Harbor International Symposium Cutting Edge of Technical Innovations in Trans Omics
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Trans-omic analysis of the central metabolism of Saccharomyces cerevisiae by integration of metabolome, metabolic flux, and proteome data2019

    • 著者名/発表者名
      Fumio Matsuda, Kazuki Yamazaki, Shunsuke Nishino, Hiroshi Shimizu
    • 学会等名
      International Conference of Systemes Biology 2019
    • 国際学会
  • [学会発表] How to use targeted proteomics in synthetic and systems biology2019

    • 著者名/発表者名
      Fumio Matsuda
    • 学会等名
      Asian Synthetic Biology Association 2019
    • 国際学会
  • [学会発表] 乳がん細胞MCF-7の呼吸鎖阻害剤処理に対する代謝アダプテーションの解析2019

    • 著者名/発表者名
      岡橋伸幸 辻周真 小倉泰郎 飯田順子 松田史生
    • 学会等名
      第13回メタボロームシンポジウム
  • [学会発表] 出芽酵母の代謝制御機構解明のための相関ネットワークの構築2019

    • 著者名/発表者名
      山崎 一輝, 丸山 正晴, 西野 駿佑, 岡橋 伸幸, 清水 浩, 松田 史生
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] 13C-代謝フラックス解析を用いた薬剤耐性代謝アダプテーション機構の解析2019

    • 著者名/発表者名
      松田史生
    • 学会等名
      第92回日本生化学会大会
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 13C代謝フラックス解析を用いた非上皮系細胞株の定量的代謝比較2019

    • 著者名/発表者名
      島 知輝・丸山 正晴・岡橋 伸幸・松田 史生
    • 学会等名
      第71回日本生物工学会大会
  • [学会発表] ロテノン処理に対するヒト乳がん細胞株MCF-7の代謝アダプテーション解析2019

    • 著者名/発表者名
      辻 周真, 丸山 正晴, 和泉 自泰, 馬場 健史, 岡橋 伸幸, 松田 史生
    • 学会等名
      第71回日本生物工学会大会
  • [学会発表] トランスオミクスによる出芽酵母の中心炭素代謝制御機構の解明2019

    • 著者名/発表者名
      山崎 一輝, 丸山 正晴, 西野 駿佑, 岡橋 伸幸, 清水 浩, 松田 史生
    • 学会等名
      第71回日本生物工学会大会
  • [学会発表] 薬剤処理に対する動物培養細胞の動的代謝応答の解析2019

    • 著者名/発表者名
      丸山正晴、荒木千絵、岡橋伸幸、松田史生
    • 学会等名
      019年度生物工学若手研究者の集い(若手会)夏のセミナー
  • [学会発表] 13C-Metabolic flux analysis of inhibitor-induced metabolic redirection in the central metabolism of breast cancer cells2019

    • 著者名/発表者名
      Chie Araki, Nobuyuki Okahashi, Kousuke Maeda, Hiroshi Shimizu, and Fumio Matsuda
    • 学会等名
      67th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
    • 国際学会
  • [学会発表] 質量分析を用いたがん代謝の計測ー非上皮性細胞由来がんの代謝フラックス解析2019

    • 著者名/発表者名
      島知輝、丸山正晴、岡橋伸幸、松田史生
    • 学会等名
      第67回質量分析総合討論会(2019,つくば)
  • [学会発表] 代謝プロファイル時系列分によるがん薬剤耐性化機構の解明2019

    • 著者名/発表者名
      丸山正晴、荒木千絵、岡橋伸幸、松田史生
    • 学会等名
      第67回質量分析総合討論会(2019,つくば)

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公開日: 2021-01-27  

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