| 研究領域 | 代謝アダプテーションのトランスオミクス解析 |
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| 研究課題/領域番号 |
17H06307
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
角田 達彦 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10273468)
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| 研究分担者 |
重水 大智 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, メディカルゲノムセンター, ユニット長 (70617464)
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| 研究期間 (年度) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| キーワード | トランスオミクス / 代謝アダプテーション / オミクス解析 |
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| 研究実績の概要 |
本計画研究では、トランスオミクス統計解析手法を提案・開発し、各オミクス計測と応用の研究者と連携しオミクスデータを解析することで、トランスオミクスを読み解き、疾患や生体における代謝状態の変化を体系的網羅的に明らかにしている。知識型とし、ゲノムアノテーションによる因子候補の制約・絞り込みを行う方法を開発した。そのために発現（GTEx、GEO）とエピゲノムやTF結合（ロードマップ、ENCODE）、SNP/SNV/変異（WGS、WES、COSMIC、dbSNP）などの公共DBを用いた。因果・階層型とし、様々な細胞種のeQTL、GTEx（全身の各組織部位）による組織特異的なゲノム配列と遺伝子発現の階層構造を用いてトランスオミクス解析を行う方法、発現から免疫細胞プロファイルを推定する方法、ゲノム配列データからタンパク質・アミノ酸配列構造・修飾を高精度に予測する手法を開発した（Scientific Reports 2018, BMC Genomics 2019）。統合型とし、タンパク質間相互作用、パスウェイ、Gene Ontologyネットワークによって分子間相互作用を統合して解析する方法、またヒト-マウスオルソログテーブルによる種間統合を実現した。知識表現として、経路マッピング、分子ネットワーク、知識グラフの3つのアプローチについて論じた（Briefings in Bioinformatics 2018）。開発した手法を用いた実データの解析として、従来のゲノムワイド関連解析（GWAS）を発展させ、遺伝子発現などのオミクスデータとの統合、大規模国際化、分子データベース統合による機能メカニズムの解明という新しい方法論を展開し、アルツハイマー（Human Genetics 2018）、薬剤安全性予測（Life Science Alliance 2018）で成果をあげた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、トランスオミクス解析の方法論の実装を順調に進め、ヒトのデータを中心とした解析、そしてヒトとマウスのオミクスの統合解析まで成果を出すことができた。知識型解析手法、因果・階層型手法、統合型解析手法の開発では、それぞれ全体の枠組みの整理と、個々の手法開発を循環させながら進めており、個々の手法開発と、実データ解析の両方に関して論文の投稿と出版がなされている。特に、開発した手法を用いた実データの解析として、従来のゲノムワイド関連解析（GWAS）を発展させ、遺伝子発現などのオミクスデータとの統合、大規模国際化、分子データベース統合による機能メカニズムの解明という新しい方法論を展開し、アルツハイマー病、薬剤安全性予測で成果をあげ論文出版できたので、計画は順調に進んでいる。そして黒田班との連携に関しても、ヒトのゲノムワイド関連解析とマウスを用いた代謝疾患解析を領域内連携によって行い、実データ解析手法の確立を進めることもできたことから、現実世界への適用もさらに進んでいるといえる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、大規模データによる現象解析を、A01、A02と公募班との連携により進め、統計解析によるデータ駆動型解析を開始する。まず、トランスオミクス解析手法の本実装を行う。知識型解析手法では、エピゲノムやトランスクリプトーム、染色体構造などのアノテーションデータにより、ゲノムから代謝にいたる制約を見出すことでフィルタリングを行う体系的手法を開発する。また公共アノテーション情報や分子データを領域内外から収集する。因果・階層型手法では、領域内で得られる計測データを用い、ゲノムとトランスクリプトーム間から始まる層間の分子の依存関係を、代謝パスウェイへマッピングすることで、代謝に関わるゲノム多様性を同定する。統合型解析手法では、外部データベースや領域内の測定データから生物学的知見を入れ込み、疾患のヘテロ性と原因の相補性を解くため、高次元空間からの次元圧縮、特徴抽出、特徴選択を行う数学的手法と、多階層オミクスデータを同時に扱う枠組みを構築し、これらをパスウェイやネットワークで統合し、原因・関連を同定する手法を実装する。次に、多因子バイオマーカーの同定のため、疾患と正常細胞とでオミクスデータを比較し、知識型と因果・階層型で因子を絞る方法と、統合型で全層縦断的パタンを特定する方法、また、疾患特異的なネットワークを差分により構築し、中心の因子を統計学的に同定する方法を開発する。そして提案手法の実証を、A02計画班でのメタボローム（馬場）、ゲノム（鈴木）、エピゲノム（伊藤）、トランスクリプトーム（鈴木）、プロテオーム（中山）計測のデータを用いて行う。解析対象とし、A01計画班の2型糖尿病モデルマウスを用いた代謝疾患（黒田）、がん細胞（中山）、炎症の発症や慢性化（岡田）、薬剤耐性（松田）の代謝アダプテーションを、連携して研究する。また公募班と連携し、手法の改良と実データへの適用を進める。
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