肺線維症における炎症細胞社会

2021 年度 実績報告書

• 研究領域: 予防を科学する炎症細胞社会学
• 研究課題/領域番号: 17H06392
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 松島 綱治 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (50222427)
• 研究分担者: 橋本 真一 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (00313099) ; 上羽 悟史 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 准教授 (00447385) ; 伊藤 利洋 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00595712) ; 七野 成之 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 助教 (70822435)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2022-03-31
• キーワード: 肺線維症 / single-cell / RNA-seq / 細胞間相互作用

研究実績の概要

肺線維症における肺の構造破壊は、線維芽細胞、上皮細胞、内皮細胞、マクロファージなど様々な細胞種の相互作用によって調節されていると考えられているが、その実態は不明なままである。我々は、組織中の数千～数万の細胞を高感度、高効率に解析可能なscRNA-seq解析法TAS-Seqの開発に成功した（PCT/JP2020/027123）。2021年度は、2020年度見出した肺線維症において増加する間質マクロファージ集団特異的分子であるC1qについて詳細に解析した。CCR2KOマウス及び並体結合実験により、シリカ誘導肺線維症において、C1q陽性間質マクロファージはCCR2非依存的単球及びlocal proliferationの両方に由来することが見出された。C1qKOマウスではシリカ誘導肺線維症が顕著に抑制され、またC1qの経気道投与により肺線維化が誘導されることが見出された。scRNA-seq解析により、C1qのprimary targetは線維芽細胞および上皮細胞であり、C1q投与により活性化線維芽細胞が誘導され、wnt/beta-cateninシグナルが亢進することがin vivo, in vitroの両方で見出された。また、C1q陽性間質マクロファージと類似した遺伝子発現パターンを持つヒト線維化肺の細胞として、SELENOP陽性マクロファージがあることを見出した(Ogawa et al BBRC 2022)。また、線維化における肺傷害のex vivoモデルとして、肺オルガノイドをブレオマイシンにより傷害するモデルを確立し、誘導される活性化２型肺胞上皮細胞は、in vivoモデルのそれと類似していることを見出した。他グループの報告でC1q関連遺伝子がヒト線維化の新たなバイオマーカーであることが見出されており、C1qの作用機序についてマウス・ヒトの両者で今後さらに解析をすすめる。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Profibrotic properties of C1q+ interstitial macrophages in silica-induced pulmonary fibrosis in mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Shichino S, Ueha S, Bando K, Matsushima K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 599 ページ: 113-119
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.02.037.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complement protein C1q activates lung fibroblasts and exacerbates silica-induced pulmonary fibrosis in mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Shichino S, Ueha S, Ogawa S, Matsushima K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 603 ページ: 88-93
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.02.090.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Revealing clonal responses of tumor-reactive T-cells through T cell receptor repertoire analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Shichino S, Matsushima K, Ueha S.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 13 ページ: 807696-807696
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.807696.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective effect of <scp>d</scp>-alanine against acute kidney injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwata Yasunori、Nakade Yusuke、Kitajima Shinji、Yoneda-Nakagawa Shiori、Oshima Megumi、Sakai Norihiko、Ogura Hisayuki、Sato Koichi、Toyama Tadashi、Yamamura Yuta、Miyagawa Taro、........、Muramatsu Wataru、Yamamoto Hisashi、Shichino Shigeyuki、Ueha Satoshi、Matsushima Kouji、Wada Takashi
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 322 ページ: F667～F679
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00198.2021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Profibrotic properties of C1q+ interstitial macrophages in silica-induced pulmonary fibrosis in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Tatsuro、Shichino Shigeyuki、Ueha Satoshi、Bando Kana、Matsushima Kouji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 599 ページ: 113～119
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.02.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human iPS cell-derived cartilaginous tissue spatially and functionally replaces nucleus pulposus (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamatani Takashi、Hagizawa Hiroki、Yarimitsu Seido、Morioka Miho、Koyamatsu Saeko、Sugimoto Michihiko、Kodama Joe、Yamane Junko、Ishiguro Hiroyuki、Shichino Shigeyuki、Abe Kuniya、Fujibuchi Wataru、Fujie Hiromichi、Kaito Takashi、Tsumaki Noriyuki
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 284 ページ: 121491～121491
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2022.121491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complement protein C1q activates lung fibroblasts and exacerbates silica-induced pulmonary fibrosis in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Tatsuro、Shichino Shigeyuki、Ueha Satoshi、Ogawa Shuhei、Matsushima Kouji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 603 ページ: 88～93
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.02.090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TAS-Seq is a robust and sensitive amplification method for bead-based scRNA-seq. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shichino S, Ueha S, Hashimoto S, Ogawa T, Aoki H, Wu B, Chen CY, Kitabatake M, Ouji-Sageshima N, Sawabata N, Kawaguchi T, Okayama T, Sugihara E, Hontsu S, Ito T, Iwata Y, Wada T, Ikeo K, Sato T, Matsushima K.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proportional Tumor Infiltration of T Cells via Circulation Duplicates the T Cell Receptor Repertoire in a Bilateral Tumor Mouse Model. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda M, Aoki H, Shimizu H, Shichino S, Matsushima K, Ueha S.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 12 ページ: 744381-744381
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.744381.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophages in lung fibrosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Shichino S, Ueha S, Matsushima K.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 33 ページ: 665-671
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab040.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Greater extent of blood-tumor TCR repertoire overlap is associated with favorable clinical responses to PD-1 blockade. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Ueha S, Nakamura Y, Shichino S, Nakajima H, Shimomura M, Sato A, Nakatsura T, Yoshino T, Matsushima K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 ページ: 2993-3004
  • DOI: 10.1111/cas.14975.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combining an alarmin HMGN1 peptide with PD-L1 blockade results in robust antitumor effects with a concomitant increase of stem-like/progenitor exhausted CD8+ T cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Chen CY, Ueha S, Ishiwata Y, Shichino S, Yokochi S, Yang D, Oppenheim JJ, Ogiwara H, Deshimaru S, Kanno Y, Aoki H, Ogawa T, Shibayama S, Matsushima K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 9 ページ: 1214-1228
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0265.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient depletion of CD4+ cells induces drastic remodeling of the repertoire of T-cell receptors in gastrointestinal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Ueha S, Shichino S, Ogiwara H, Shitara K, Shimomura M, Suzuki T, Nakatsura T, Yamashita M, Kitano S, Kuroda S, Wakabayashi M, Kurachi M, Ito S, Doi T, Matsushima K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 9 ページ: 624-636
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-20-0989.
  • 査読あり
• [雑誌論文] D-Serine inhibits the attachment and biofilm formation of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y, Sakai N, Yoneda I, Senda Y, Sakai-Takemori Y, Oshima M, Nakagawa-Yoneda S, Ogura H, Sato K, Minami T, Kitajima S, Toyama T, Yamamura Y, Miyagawa T, Hara A, Shimizu M, Furuichi K, Matsushima K, Wada T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 537 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.12.078.
  • 査読あり
• [学会発表] 1細胞解析による肺線維症の炎症細胞社会におけるマクロファージの役割の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 七野成之
  • 学会等名: 第6回トランスレーショナルメディシン研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Diversity of Draining Lymph Node-Tumor Overlapping T Cell Receptor Repertoire Reflects the Anti-tumor Effect of Cancer Immunotherapies. (2021)
  • 著者名/発表者名: 青木寛泰, 上羽悟史, 角田樹也, 荻原春, 清水遥, 七野成之, 松島綱治.
  • 学会等名: IMMUNOLOGY2021
  • 国際学会
• [学会発表] 両側担がんマウスモデルを用いた経時的TCRレパトア解析の試み. (2021)
  • 著者名/発表者名: 角田樹也, 青木寛泰, 清水遙, 荻原春, 秋本和憲, 松島綱治, 上羽悟史.
  • 学会等名: 第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍浸潤CD8+ T細胞のクローン性増殖における腫瘍細胞のMHC class I発現の中心的な役割. (2021)
  • 著者名/発表者名: 阿部真弓, 角田樹也, 青木寛泰, 清水遥, 荻原春, 松島綱治, 上羽悟史.
  • 学会等名: 第25回日本がん免疫学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍-所属リンパ節間で重複するCD8+ T細胞のpolyclonalityはがん免疫療法の抗腫瘍効果を反映する. (2021)
  • 著者名/発表者名: 青木寛泰, 上羽悟史, 角田樹也, 荻原春, 清水遥, 七野成之, 秋本和憲, 松島綱治.
  • 学会等名: 第25回日本がん免疫学会学術総会
• [学会発表] 両側担がんマウスモデルを用いた経時的TCRレパトア解析の試み. (2021)
  • 著者名/発表者名: 角田樹也, 青木寛泰, 清水遥, 阿部真弓, 荻原春, 秋本和憲, 松島綱治, 上羽悟史.
  • 学会等名: 第25回日本がん免疫学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍浸潤CD8+ T細胞クローンは直接および間接抗原提示経路の双方に反応する. (2021)
  • 著者名/発表者名: 阿部真弓, 清水遥, 青木寛泰, 角田樹也, 荻原春, 松島綱治, 上羽悟史.
  • 学会等名: 第25回日本がん免疫学会学術総会
• [学会発表] 肺線維症モデルマウスにおける間質マクロファージの役割とCFXによる線維化促進効果. (2021)
  • 著者名/発表者名: 小川達郎, 七野成之, 上羽悟史, 松島綱治.
  • 学会等名: 第 42 回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 肺線維症のsingle cell transcriptome解析に基づく治療標的候補分子探索. (2021)
  • 著者名/発表者名: 七野成之, 松島綱治.
  • 学会等名: 第 42 回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] Clonal spreading in anti-tumor T cell responses is essential for the durable and persistent anti-tumor effect of ICIs. (2021)
  • 著者名/発表者名: 青木寛泰, 上羽悟史, 角田樹也, 荻原春, 清水遥, 七野成之, 松島綱治.
  • 学会等名: 1st JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Clonal Spreading of Tumor-Infiltrating T Cells Underlies the Durable Anti-tumor Effects of Immune Checkpoint Inhibitors. (2021)
  • 著者名/発表者名: 青木寛泰, 角田樹也, 清水遥, 七野成之, 松島綱治, 上羽悟史.
  • 学会等名: 第 50 回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Diversity of draining lymph node-tumor overlapping T cell receptor repertoire reflects the anti-tumor effect of cancer immunotherapies. (2021)
  • 著者名/発表者名: 上羽悟史, 松島綱治.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規scRNA-seq法TAS-Seqの開発と肺線維症における間質マクロファージの役割の解明. (2021)
  • 著者名/発表者名: 七野成之, 松島綱治.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Pro-fibrotic properties of C1q producing interstitial macrophages in silica-induced pulmonary fibrosis in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: 小川達郎, 七野成之, 上羽悟史, 松島綱治.
  • 学会等名: 第 50 回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Tumor-infiltrating major CD8+ T cell clones recognize both tumor cells and professional antigen-presenting cells in the tumor. (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水遥, 青木寛泰, 角田樹也, 松島綱治, 上羽悟史, 七野成之.
  • 学会等名: 第 50 回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Development of robust scRNA-seq method TAS-Seq and investigation of the roles of interstitial macrophages in pulmonary fibrosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: 七野成之, 松島綱治.
  • 学会等名: 第 50 回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://inflammationcellularsociology.org/