肝硬変における炎症細胞社会の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: 予防を科学する炎症細胞社会学
• 研究課題/領域番号: 17H06393
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 金子 周一 金沢大学, 医学系, 教授 (60185923)
• 研究分担者: 本多 政夫 金沢大学, 保健学系, 教授 (00272980) ; 山下 竜也 金沢大学, 先進予防医学研究センター, 准教授 (30334783)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2022-03-31
• キーワード: 単純性脂肪肝 / 脂肪性肝炎 / 肝硬変 / 肝線維化

研究実績の概要

本研究は、単純性脂肪肝から非アルコール性肝疾患・肝炎（NAFLD/NASH）、さらに肝硬変への進展について、炎症・線維化と関連する遺伝子動態の包括的な解析と、包括的single cell transcriptome 解析にてカギを握る細胞を同定した後、当該細胞の組織内分布に基づき、3次元情報を取得し、4次元モデル化を行う。これにより、肝硬変における炎症細胞社会を解明し、未病状態である単純性脂肪肝を定義し、単純性脂肪肝から肝硬変への進展を診断するマーカーの開発およびNASH/肝硬変の予防・治療法の開発を研究している。NAFLD/NASH進行に関わる治療標的分子同定のためにヒトNAFLD 110症例の肝組織の遺伝子発現プロファイルを行い、肝組織の炎症・線維化との関連を検討し、NASH進行に伴い変動する5つのシグナルパスウェイを同定した。ヒト肝組織を用いた包括的single cell transcriptome 解析の予備実験として、ヒト肝癌組織を用い、総括班・炎症細胞社会解析センターの橋本とsingle cell transcriptome 解析を行った。Selenoprotein PおよびLect2のノックアウトマウス（K/Oマウス）を作成し、これらのK/OマウスのNAFLD/NASH 動物モデルを作製した。我々が世界に先駆けて報告したヘパトカインであるSelenoprotein PとLect2のうち、Selenoprotein Pは骨格筋に働いて運動抵抗性を引き起こす（Nature Med 2017）他に、心筋虚血に保護作用を持つこと、自然免疫応答やインターフェロンβ誘導に関係することを明らかにした。また、NAFLD/NASHの病態解析、肝脂肪化・線維化の予防または治療として、リバビリンやPeretinoin、Empagliflozinなどの研究を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画どおりの研究を実行することができている。予定した成果を論文とした。

今後の研究の推進方策

平成29年度に明らかにした実験条件を用いて、これまで明らかにしたヘパトカインであるSelenoprotein PおよびLect2のK/OマウスのNAFLD/NASH 動物モデルを用い，それぞれのK/Oマウスで線維化のないと肝発癌モデル（化学発がん）と線維化のある肝発癌の評価を行い、これらのヘパトカインSelenoprotein PおよびLect2と肝脂肪化、炎症、線維化、肝発癌の関連を示す。これらのK/Oマウスを用いた動物モデルで包括的single cell transcriptome 解析を行い、NASHを発症し肝発癌に至るまでの、肝臓を構成する肝細胞、内皮細胞、胆管細胞、クッパー細胞、肝星細胞、免疫浸潤細胞、線維芽細胞、線維細胞における発現遺伝子を解析し、肝臓における炎症細胞社会の変遷のカギを握る細胞とカギ分子を同定する。ヘパトカインが及ぼす生活習慣病への影響を解析する。さらに総括班および領域内の研究者と連携し、プロテオミクス、およびリピドミクス情報を得る。

研究成果

• [雑誌論文] The CD45+ fraction in murine adipose tissue-derived stromal cells harbor immune-inhibitory inflammatory cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: A Nasti, Y Sakai, A Seki, GB Buffa, T Komura, H Mochida, M Yamato, K Yoshida, TTB Ho, M Takamura, S Usui, T Wada, M Honda, S Kaneko.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 47 ページ: 2163-2174
  • DOI: 10.1002/eji.201646835
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ribavirin suppresses hepatic lipogenesis through inosine monophosphate dehydrogenase inhibition: Involvement of adenosine monophosphate-activated protein kinase-related kinases and retinoid X receptor α. (2017)
  • 著者名/発表者名: S Satoh, K Mori, D Onomura, Y Ueda, H Dansako, M Honda, S Kaneko, M Ikeda, N Kato.
  • 雑誌名: Hepatol Commun 巻: 1 ページ: 550-563
  • DOI: 10.1002/hep4.1065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Corrigendum to 'Weight-adjusted lean body mass and calf circumference are protective against obesity-associated insulin resistance and metabolic abnormalities'. (2017)
  • 著者名/発表者名: T Takamura, Y Kita, M Nakagen, M Sakurai, Y Isobe, Y Takeshita, K Kawai, T Urabe, S Kaneko.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 3 ページ: e00363
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2017.e00363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Weight-adjusted lean body mass and calf circumference are protective against obesity-associated insulin resistance and metabolic abnormalities. (2017)
  • 著者名/発表者名: T Takamura, Y Kita, M Nakagen, M Sakurai, Y Isobe, Y Takeshita, K Kawai, T Urabe, S Kaneko.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 3 ページ: e00347
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2017.e00347
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peretinoin, an acyclic retinoid, suppresses steatohepatitis and tumorigenesis by activating autophagy in mice fed an atherogenic high-fat diet. (2017)
  • 著者名/発表者名: H Okada, R Takabatake, M Honda, K Takegoshi, T Yamashita, M Nakamura, T Shirasaki, Y Sakai, T Shimakami, N Nagata, T Takamura, T Tanaka, S Kaneko.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 39978-39993
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SGLT2 Inhibition by Empagliflozin Promotes Fat Utilization and Browning and Attenuates Inflammation and Insulin Resistance by Polarizing M2 Macrophages in Diet-induced Obese Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: L Xu, N Nagata, M Nagashimada, F Zhuge, Y Ni, G Chen, E Mayoux, S Kaneko, T Ota.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 20 ページ: 137-149
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.05.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid down-regulates expression of the selenoprotein P gene by inhibiting SREBP-1c protein independently of the AMP-activated protein kinase pathway in H4IIEC3 hepatocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: N Tajima-Shirasaki, KA Ishii, H Takayama, T Shirasaki, H Iwama, K Chikamoto, Y Saito, Y Iwasaki, A Teraguchi, F Lan, A Kikuchi, Y Takeshita, K Murao, S Matsugo, S Kaneko, H Misu, T Takamura.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 292 ページ: 10791-10800
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.747006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reply to the Letter to the Editor by Li et al.: Bioinformatics Analysis in Mice with Diet-Induced Nonalcoholic Steatohepatitis Treated with Astaxanthin and Vitamin E. (2017)
  • 著者名/発表者名: M Kobori, Y Takahashi, M Sakurai, Y Ni, G Chen, M Nagashimada, S Kaneko, T Ota.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 18 ページ: E994
  • DOI: 10.3390/ijms18050994
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [備考] 予防を科学する炎症細胞社会学 | 文部科学省科学研究費補助金「新学術領域研究（領域提案型）」
  • URL: http://inflammationcellularsociology.org/
• [産業財産権] 非アルコール性脂肪性肝炎治療剤 (2018)
  • 発明者名: 金子周一、酒井佳夫
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-064300
• [産業財産権] 線維化抑制剤 (2017)
  • 発明者名: 金子周一、本多政夫、岡田光
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-143063