肝硬変における炎症細胞社会の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究領域: 予防を科学する炎症細胞社会学
• 研究課題/領域番号: 17H06393
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 金子 周一 金沢大学, 医学系, 教授 (60185923)
• 研究分担者: 本多 政夫 金沢大学, 保健学系, 教授 (00272980) ; 山下 竜也 金沢大学, 先進予防医学研究センター, 准教授 (30334783)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2022-03-31
• キーワード: 単純性脂肪肝 / 脂肪性肝炎 / 肝硬変 / 肝線維化

研究実績の概要

本研究は、単純性脂肪肝から非アルコール性肝疾患・肝炎（NAFLD/NASH）、さらに肝硬変への進展を認める病態を対象とし、包括的single cell transcriptome 解析を駆使した遺伝子動態の解析を行うことによって、炎症・線維化進展の鍵となる細胞集団を同定する。さらに、それらの細胞集団の組織内分布を明らかにし、3次元情報を取得し、それぞれの時間軸の解析を組み合わせることによって4次元モデル化を行う。これにより、終末像である肝硬変における炎症細胞社会の成り立ちを明らかにし、単純性脂肪肝から肝硬変への進展を診断するマーカーの開発や肝硬変への進行を阻止する治療法の開発を行う。さらには、時間軸を含む4次元モデル化を進めることによって、未病状態である単純性脂肪肝の定義を行う。
本年度は総括班・炎症細胞社会解析センターの橋本と連携して、3系統のマウスNASHモデルのsingle cell transcriptome解析を行い、脂肪負荷で出現する肝細胞集団の亜型を新たに見出した。さらに、脂肪化に伴う肝類洞内皮細胞障害がNAFLD/NASHの炎症のトリガーとなる可能性を示した。また肝類洞内皮細胞が肝線維化の起源となる肝星細胞と隣接し、肝星細胞の活性化を制御する機構を見出し、肝線維化の新たな制御機構を見出した。
肝類洞内皮細胞では我々がこれまで取り組んできたインスリン抵抗性や自然免疫応答と関連するヘパトカインのひとつSelenoprotein P (SELENOP)が発現していた。また、肝類洞内皮特異的発現を示し、抗線維化及び抗発癌作用を有するGene Xを新たに同定した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画どおりの研究を実行することができている。予定した成果を論文とした。

今後の研究の推進方策

私達が作製したNAFLD/NASHマウスモデルを中心に肝臓の炎症細胞社会の解析を継続する。これまで、マウスから経時的に血液、および肝臓サンプルを採取し、肝臓の包括的な発現遺伝子解析を行い、遺伝子、遺伝子経路、transcription factorの解析を行い、さらにNAFLD/NASHマウスモデルsingle cell transcriptome解析により、肝類洞内皮細胞と肝星細胞、ヘパトカインであるSelenoprotein P (SELENOP)、肝類洞内皮特異的発現を呈するGene XがNAFLD/NASHの進展に関わることを同定した。さらにそれらの知見を推し進め、SELENOP及びGene Xの類洞内皮細胞、マクロファージ及び肝細胞における炎症・線維化制御機構を明らかする。SELENOP及びGene Xの肝細胞特異的K/Oマウスおよび肝類洞内皮特異的K/Oマウスを用いて、高脂肪食、動脈硬化高脂肪食およびコリン欠乏・メチオニン減量負荷によるNAFLD/NASHモデルにより、脂肪化、炎症、線維化を評価する。これらのモデルの包括的single cell transcriptome解析を行い、NASH発症におけるSELENOPとGene Xの役割を明らかにする。また、SELENOPとGene Xの肝類洞内皮細胞における発現制御機構についても解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Fatty acid-driven modifications in T-cell profiles in non-alcoholic fatty liver disease patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: T Seike, E Mizukoshi, K Yamada, H Okada, M Kitahara, T Yamashita, K Arai, T Terashima, N Iida, K Fushimi, T Yamashita, Y Sakai, M Honda, K Harada, S Kaneko.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01679-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xanthine oxidase inhibition attenuates insulin resistance and diet-induced steatohepatitis in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: T Nishikawa, N Nagata, T Shimakami, T Shirakura, C Matsui, Y Ni, F Zhuge, L Xu, G Chen, M Nagashimada, T Yamashita, Y Sakai, T Yamashita, E Mizukoshi, M Honda, S Kaneko, T Ota.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 815
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57784-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lycopene prevents the progression of lipotoxicity-induced nonalcoholic steatohepatitis by decreasing oxidative stress in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Y Ni, F Zhuge, M Nagashimada, N Nagata, L Xu, S Yamamoto, N Fuke, Y Ushida, H Suganuma, S Kaneko, T Ota.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.11.036
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lycopene Alleviates Obesity-Induced Inflammation and Insulin Resistance by Regulating M1/M2 Status of Macrophages. (2019)
  • 著者名/発表者名: G Chen, Y Ni, N Nagata, F Zhuge, L Xu, M Nagashimada, S Yamamoto, Y Ushida, N Fuke, H Suganuma, S Kaneko, T Ota.
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res 巻: 63 ページ: e1900602
  • DOI: 10.1002/mnfr.201900602
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Empagliflozin reverses obesity and insulin resistance through fat browning and alternative macrophage activation in mice fed a high-fat diet. (2019)
  • 著者名/発表者名: L Xu, N Nagata, G Chen, M Nagashimada, F Zhuge, Y Ni, Y Sakai, S Kaneko, T Ota.
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care 巻: 7 ページ: e000783
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2019-000783
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum C16:1n7/C16:0 ratio as a diagnostic marker for non-alcoholic steatohepatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: K Yamada, E Mizukoshi, T Seike, R Horii, T Terashima, N Iida, M Kitahara, H Sunagozaka, K Arai, T Yamashita, M Honda, T Takamura, K Harada, S Kaneko.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 34 ページ: 1829-1835
  • DOI: 10.1111/jgh.14654.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diabetes impairs the angiogenic capacity of human adipose-derived stem cells by reducing the CD271+ subpopulation in adipose tissue. (2019)
  • 著者名/発表者名: O Inoue, S Usui, SI Takashima, A Nomura, K Yamaguchi, Y Takeda, C Goten, T Hamaoka, H Ootsuji, H Murai, S Kaneko, M Takamura.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 517 ページ: 369-375
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.07.081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pirfenidone prevents and reverses hepatic insulin resistance and steatohepatitis by polarizing M2 macrophages. (2019)
  • 著者名/発表者名: G Chen, Y Ni, N Nagata, L Xu, F Zhuge, M Nagashimada, S Kaneko, T Ota.
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 99 ページ: 1335-1348
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0255-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adipose tissue-derived stem cells prevent fibrosis in murine steatohepatitis by suppressing IL-17-mediated inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: M Yamato, Y Sakai, H Mochida, K Kawaguchi, M Takamura, S Usui, A Seki, E Mizukoshi, T Yamashita, T Yamashita, K Ishida, A Nasti, HTB Tuyen, T Komura, K Yoshida, T Wada, M Honda, S Kaneko.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 34 ページ: 1432-1440
  • DOI: 10.1111/jgh.14647
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum aldo-keto reductase family 1 member B10 predicts advanced liver fibrosis and fatal complications of nonalcoholic steatohepatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: M Kanno, K Kawaguchi, M Honda, R Horii, H Takatori, T Shimakami, K Kitamura, K Arai, T Yamashita, Y Sakai, T Yamashita, E Mizukoshi, S Kaneko.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 54 ページ: 549-557
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01551-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of Selenoprotein P mRNA during Hepatitis C Virus Infection Inhibits RIG-I-Mediated Antiviral Immunity. (2019)
  • 著者名/発表者名: K Murai, M Honda, T Shirasaki, T Shimakami, H Omura, H Misu, Y Kita, Y Takeshita, KA Ishii, T Takamura, T Urabe, R Shimizu, H Okada, T Yamashita, Y Sakai, S Kaneko.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 25 ページ: 588-601
  • DOI: 10.1016/j.chom.2019.02.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 予防を科学する炎症細胞社会学 | 文部科学省科学研究費補助金「新学術領域研究（領域提案型）」
  • URL: http://inflammationcellularsociology.org/