微生物間化学コミュニケーションの理解と有用生物活性リガンドの開発

2021 年度 実績報告書

• 研究領域: 化学コミュニケーションのフロンティア
• 研究課題/領域番号: 17H06401
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 掛谷 秀昭 京都大学, 薬学研究科, 教授 (00270596)
• 研究分担者: 井本 正哉 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任教授 (60213253) ; 西村 慎一 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 講師 (30415260)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2022-03-31
• キーワード: 化学コミュニケーション / 天然物化学 / 複合培養 / 生物活性リガンド / 生合成

研究実績の概要

微生物が産生する二次代謝産物は、歴史上、有用なケミカルツール分子や創薬シーズになっている。しかし、これら二次代謝産物の本来の化学コミュニケーションに基づいた生物学的意義はほとんど解明されていない。そこで、引き続き、本研究代表者らが見出した新規抗生物質5aTHQs及びSTAMsを生産可能な放線菌Streptomyces sp. HEK616株とTsukamurella pulmonis TP-B0596株の複合培養系に加えて、複数の有用な複合培養系を確立した。特に、T. pulmonis TP-B0596株と放線菌Streptomyces sp. KUSC_F05株との複合培養により、新規環状ヘキサペプチドlongicatenamides A-Dを見出し、その化学構造及び抗菌作用を明らかにした。
さらに、本研究代表者らが開発した高感度ラベル化剤を活用したHighly-sensitive (HS)-advanced Marfey法を応用することで、極微量の化学コミュニケーション分子の検出試薬の開発を行った。すなわち、希少放線菌Saccharothrix sp. A1506株の培養抽出物より、これまで未発見であった希少天然物presaccharothriolide Zと検出試薬との付加体の検出に成功した。Presaccharothriolide Zの化学構造の確定や活性試験のために、presaccharothriolide Zの化学的全合成にも成功した。一方、領域内連携を活用して、新規抗真菌物質の細胞内化学シグナルの解析のためのケミカルジェネティクス的アプローチを行うとともに、がん幹細胞選択的に細胞死を誘導する複数の生物活性リガンドを見出し、詳細な作用機序解析研究を行った。さらに、ショウガ科ウコン由来のポリフェノール化合物であるクルクミンのプロドラッグ型水溶性化合物CMGが腸内フローラを介して、脳・脊髄の炎症を抑制し、多発性硬化症治療に有効であることを明らかにした。また、CMG（TBP1901）が多発性骨髄腫の標準治療薬ボルテゾミブ耐性の多発性骨髄腫において顕著な抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] トロント大学(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: トロント大学
• [国際共同研究] スイス連邦工科大学(スイス)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: スイス連邦工科大学
• [国際共同研究] プリンストン大学/ジョンズホプキンス大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: プリンストン大学/ジョンズホプキンス大学
• [国際共同研究] ライプニッツ天然有機化合物研究所(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: ライプニッツ天然有機化合物研究所
• [雑誌論文] Development and application of highly sensitive labeling reagents for amino acids (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuranaga, T., Kakeya, H.
  • 雑誌名: Methods in Enzymol. 巻: 665 ページ: 105-133
  • DOI: 10.1016/bs.mie.2021.11.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developing crosslinkers specific for epimerization domain in NRPS initiation modules to evaluate mechanism (2022)
  • 著者名/発表者名: Kim, W.E., Ishikawa, F., Re, R.N., Suzuki, T., Dohmae, N., Kakeya, H., Tanabe, G., Burkart, M.D.
  • 雑誌名: RSC Chem. Biol. 巻: 27 ページ: 312-319
  • DOI: 10.1039/d2cb00005a
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Differential Biosynthesis and Roles of Two Ferrichrome-Type Siderophores, ASP2397/AS2488053 and Ferricrocin, in Acremonium persicinum (2022)
  • 著者名/発表者名: Asai, Y., Hiratsuka, T., Ueda, M., Kawamura, Y., Asamizu, S., Onaka, H., Arioka, M., Nishimura, S., Yoshida, M.
  • 雑誌名: ACS Chem. Biol. 巻: 17 ページ: 207-216
  • DOI: 10.1021/acschembiol.1c00867
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) signaling with natural products toward cancer chemotherapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, H., Kakeya, H.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 74 ページ: 687-695
  • DOI: 10.1038/s41429-021-00451-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin beta-D-glucuronide modulates an autoimmune model of multiple sclerosis with altered gut microbiota in the ileum and feces (2021)
  • 著者名/発表者名: Khadka, S., Omura, S., Sato, F., Nishio, K., Kakeya H., Tsunoda, I.
  • 雑誌名: Front. Cell. Infect. Microbiol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3389/fcimb.2021.772962
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design, synthesis, and target identification of new hypoxia-induced factor 1 (HIF-1) inhibitors containing 1-alkyl-1H-pyrazole-3-carboxamide moiety (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai, M., Takahashi, N., Ikeda, H., Furutani, Y., Higuchi, S., Suzuki, T., Dohmae, N., Kobayashi, S., Harada, H., Kojima, S., Matsuura, T., Hattori, A., Kakeya, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2021.116375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and total synthesis of an unstable anticancer macrolide presaccharothriolide Z produced by Saccharothrix sp. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuranaga, T., Tamura, M., Ikeda, H., Terada, S., Nakagawa, Y., Kakeya, H.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 23 ページ: 7106-7111
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.lc02506
  • 査読あり
• [雑誌論文] An atypical arginine dihydrolase involved in the biosynthesis of cyclic hexapeptide longicatenamides. (2021)
  • 著者名/発表者名: Liu, C., Hashimoto, J., Kudo, K., Shin-ya, K., Kakeya, H.
  • 雑誌名: Chem. Asian J. 巻: 16 ページ: 1382-1387
  • DOI: 10.1002/asia.202100181
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amphiol, an antifungal fungal pigment from Pseudogymnoascus sp. PF1464. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujita, K., Ikuta, M., Nishimura, S., Sugiyama, R., Yoshimura, A., Kakeya, H.
  • 雑誌名: J. Nat. Med. 巻: 84 ページ: 986-992
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.0c01010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retro-aza-Michael reaction of an o-aminophenol adduct in protic solvents inspired by natural products. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takenaka, K., Kaneko, K., Takahashi, N., Nishimura, S., Kakeya, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2021.116059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin, an inhibitor of p300-HAT activity, suppresses the development of hypertension-induced left ventricular hypertrophy with preserved ejection fraction in dahl rats. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sunagawa, Y., Funamoto, M., Shimizu, K., Shimizu, S., Sari, N., Katanasaka, Y., Miyazaki, N., Kakeya, H., Hasegawa, K., Morimoto, T.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.3390/nu13082608
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis, and antifungal activity of 16,17-dihydroheronamide C and ent-heronamide C (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanoh, N., Terashima, R., Nishiyama, H., Terajima, Y., Nagasawa, S., Sasano, Y., Iwabuchi, Y., Saito, H., Egoshi, S., Dodo, K., Sodeoka, M., Pan, C., Ikeuchi, Y., Nishimura, S., Kakeya, H.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 86 ページ: 16249-16258
  • DOI: 10.1021/acs.joc.1c01761
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toward the creation of induced pluripotent small (iPS) molecules: Establishment of a modular synthetic strategy to the heronamide C-type polyene macrolactams and their conformational and reactivity analysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanoh, N., Terajima, Y., Tanaka, S., Terashima, R., Nishiyama, H., Nagasawa, S., Sasano, Y., Iwabuchi, Y., Nishimura, S., Kakeya, H.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 86 ページ: 16231-16248
  • DOI: 10.1021/acs.joc.1c01760
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemoproteomics profiling of surfaction-producing nonribosormal peptide synthetases in living bacterial cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, F., Konno, S., Uchida, C., Suzuki, T., Takashima, K., Dohmae, N., Kakeya, H., Tanabe, G.
  • 雑誌名: Cell Chem. Biol. 巻: 28 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.05.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of efflux pumps aids small-molecule probe-based fluorescence labeling and imaging in the gram-negative bacterium Escherichia coli. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, F., Konno, S., Takashima, K., Kakeya, H., Tanabe, G.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 19 ページ: 8906-8911
  • DOI: 10.1039/d1ob01112j
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic and targeted approachs unveil the cell membrane as a major target of the antifungal cytotoxin amantelide A (2021)
  • 著者名/発表者名: Elsadek, L.A., Matthews, J.H., Nishimura, S., Nakatani, T., Ito, A., Gu, T., Luo, D., Salvador-Reyes, L.A., Paul, V.J., Kakeya, H., Luesch, H.
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 22 ページ: 1790-1799
  • DOI: 10.1002/cbic.202000685
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Longicatenamides A-D, two diastereomeric pairs of cyclic hexapeptides produced by combined-culture of Streptomyces sp. KUSC_F05 and Tsukamurella pulmonis TP-B0596. (2021)
  • 著者名/発表者名: Jiang, Y., Matsumoto, T., Kuranaga, T., Lu, S., Wang, W., Onaka, H., Kakeya, H.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 74 ページ: 307-316
  • DOI: 10.1038/s41429-020-00400-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgen receptor antagonists produced by Streptomyces overcome resistance to enzalutamide (2021)
  • 著者名/発表者名: Imoto M, Fujimaki T, Saito S, Tashiro E.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 74 ページ: 706-716
  • DOI: 10.1038/s41429-021-00453-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] 希少放線菌と異属微生物間化学コミュニケーションを活用したケミカルスペース拡充戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 掛谷秀昭
  • 雑誌名: ファインケミカル 巻: 50 ページ: 33-39
  • 査読あり
• [学会発表] Chemical communication research on microbes toward the development of novel antibiotics (2022)
  • 著者名/発表者名: Kakeya, H.
  • 学会等名: Japan-the Netherlands Microbiology Symposium 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Syetematic screening of new microbial metabolites by combined-culture of actinomycetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Watari, S., Kaneko, K., Iwata, S., Nagao, N., Onaka, H., Shinzato, N., Kakeya, H.
  • 学会等名: Japan-the Netherlands Microbiology Symposium 2022
  • 国際学会
• [学会発表] LC-MSを用いた中性条件下の好感度アミノ酸分析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森本涼太, 松元拓海, 箕手万由里, 柳沢将行, 山田竜太郎, 倉永健史, 掛谷秀昭
  • 学会等名: 創薬懇話会 2020
• [学会発表] がん幹細胞を標的とした抗がん剤シーズの探索研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田拓慧, 川見美里, 井本正哉, 掛谷秀昭
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第15回年会
• [学会発表] 微生物間化学コミュニケーションの理解・制御と有用生物活性リガンドの開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 掛谷秀昭, 倉永健史, 池田拓慧, 西村慎一, 井本正哉
  • 学会等名: 新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」・第8回公開シンポジウム
• [学会発表] 放線菌由来ロンギカテナミドA-Dに関する研究：異属微生物の複合培養による生産、構造決定、生物活性、及び全合成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松元拓海, Yulu Jiang, 倉永健史 Shun Lu, Weicheng Wang, 尾仲宏康, 掛谷秀昭
  • 学会等名: 第63回天然有機化合物討論会
• [学会発表] Design, synthesis , and application of highly sensitive labeling reagents inspired by a scarce natural product. (2021)
  • 著者名/発表者名: Minote, M., Kuranaga, T., Morimoto, R., Pan, C., Ogawa, H., Kakeya, H.
  • 学会等名: PACIFICHEM2021
  • 国際学会
• [学会発表] Highly sensitive amino acid labeling reagents inspired by a scarce natural product yaku'amide B (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuranaga, T., Minote, M., Morimoto, R., Pan, C., Ogawa, H., Kakeya, H.
  • 学会等名: PACIFICHEM2021
  • 国際学会
• [学会発表] Discovery of longicatenamides A-D produced by combined-culture of Streptomyces sp. KUSC_F05 and Tsukamurella pulmonis TP-B0596 (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, T., Jiang, Y., Kuranaga, T., Lu, S., Wang, W., Onaka, H. Kakeya, H.
  • 学会等名: PACIFICHEM2021
  • 国際学会
• [学会発表] Miclxin, a novel MIC60 inhibitor, induces apoptosis via mitochondrial stress in beta-catenin mutant tumor cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, H., Muroi, M., Kondoh, Y., Ishikawa, S., Kakeya, H., Osada, H., Imoto, M.
  • 学会等名: PACIFICHEM2021
  • 国際学会
• [学会発表] Curcumin mooglucuronide (CMG) treatment alters the gut microbiota, regulating an autoimmune model for multiple sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Omura, S., Khadka, S., Sato, F., Nakamura, Y., Nishio, K., Kakeya, H., Tsunoda, I.
  • 学会等名: PACIFICHEM2021
  • 国際学会
• [学会発表] Chemical communication research toward the development of new anticancer drugs (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakeya, H.
  • 学会等名: PACIFICHEM2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemical communication research toward the development of novel antibiotics (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakeya, H.
  • 学会等名: PACIFICHEM2021
  • 招待講演
• [図書] くすり大図鑑, Newton大図鑑シリーズ (2021)
  • 著者名/発表者名: 掛谷秀昭（監修）
  • 総ページ数: 206
  • 出版者: ニュートンプレス社
  • ISBN: 978-4-315-52480-2
• [図書] くすりの科学知識-今こそ知っておきたいくすりの効能、しくみ、正しい付き合い方-（増補 第3版） (2021)
  • 著者名/発表者名: 掛谷秀昭（監修）
  • 総ページ数: 175
  • 出版者: ニュートンプレス社
  • ISBN: 978-4-315-52464-2
• [備考] 京都大学大学院薬学研究科 創発医薬科学専攻 システムケモセラピー（制御分子学）分野
  • URL: https://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/sc-molsci/