計画研究
本研究では、炎症作用を抑えたアプリシアトキシン（ATX）単純化アナログである10-Me-Aplog-1のプロテインキナーゼC（PKC）アイソザイムを介した化学シグナルを分子レベルで解析することにより、難治性疾患（がん、アルツハイマー病、HIV感染症）の治療薬としての構造最適化を行うことを目的としている。さらに、ATX以外の新規PKCリガンドを機械学習により探索し、これらの全合成研究を行い、同様の医薬品シーズとしての展開を目指している。まず、10-Me-Aplog-1のHIV感染症に対する医薬品シーズに関する基礎研究を完結した。具体的には、10-Me-Aplog-1をBET阻害剤JQ1と組み合わせることにより相乗的に潜伏HIVを再活性化することを見いだした。同時に、望ましくない作用（炎症性サイトカインの産生）を軽減させることが判明し、HIVのshock & kill療法に使用可能なPKCリガンドであることが示唆された。さらに、in vivoでの投与実験を行うため、10-Me-Aplog-1の側鎖のフェノール性水酸基を溶解性の高いリン酸化体に誘導し、それをマウスに静脈注射することによって血中で速やかに10-Me-Aplog-1に代謝されることを確認した。一方、A03班の榊原教授、斎藤博士と共同で、機械学習モデルを利用して複数の新規PKCリガンド候補化合物を同定した。候補化合物のうち海綿由来のアロタケタール類の単純化アナログを、PKCδ-C1Bドメインとのドッキングシミュレーションに基づいて数種類設計・合成したところ、これらのうちいくつかの化合物は、PKCδ-C1Bに結合することが明らかになった。特に、母核構造の縮環部が非天然型であるトランス体アナログが、カルシウム依存性PKCアイソザイムに対して選択的に結合したことは興味深く、アイソザイム選択的なリガンドの設計につながるものである。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2022 2021 その他
すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件) 備考 (1件)
Journal of Molecular Structure
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https://www.orgchem.kais.kyoto-u.ac.jp
