人工栄養素結合体の化学シグナル

2021 年度 実績報告書

• 研究領域: 化学コミュニケーションのフロンティア
• 研究課題/領域番号: 17H06408
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 上杉 志成 京都大学, 化学研究所, 教授 (10402926)
• 研究分担者: 竹本 靖 京都大学, 化学研究所, 助教 (50453543)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2022-03-31
• キーワード: ケミカルバイオロジー / 化合物ライブラリー

研究実績の概要

本研究は３段階ですすめている。①人工栄養素結合体ライブラリーの作成、②細胞ベーススクリーニング、③作用メカニズムと化学シグナルの解析である。2020年度までに、脂質合成の司令塔であるSREBP転写因子を阻害する栄養素結合体DHG（ACS Chem. Biol., 2019）、自然免疫を活性化する栄養素結合体コリカマイドのメカニズム（Angew. Chem. Int. Ed., 2021）、細胞内ラジカルによる新規化学シグナルである光分解ペプチド（J. Am. Chem. Soc., 2020）を報告してきた。2021年度は、栄養素結合体コリカマイドの誘導体展開を行い、強力な化合物コリカマイドβを得て、癌ワクチンアジュバントとしての活性を試験した。論文投稿を予定している。また、光分解ペプチドの化学コミュニケーションについても追究した。どのアミノ酸が光分解に重要であるかアラニンスキャンにより検討した。しかし、1アミノ酸をアラニンに置換しただけでは、光分解には影響がなかった。しかし、ラジカルとの反応性が高いアミノ酸が連続している領域を欠損させると光分解は生じなかった。また、この領域のみをEGFPに融合することで光分解が生じた。以上の結果から、ラジカル感受性ペプチドの特徴の一つとして、ラジカルとの反応性の高いアミノ酸が約20個程度連続して存在することが挙げられる。さらに、様々な刺激により細胞内でラジカルを生成させた際に、どのようなタンパク質が分解されるか、プロテオーム解析により検討した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Tsinghua University/Fudan University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Tsinghua University/Fudan University
• [雑誌論文] Glucose as a Protein-Condensing Cellular Solute (2022)
  • 著者名/発表者名: Noda, N., Jung, Y., Ado, G., Mizuhata, Y., Higuchi, M., Ogawa, T., Ishidate, F., Sato, S., Kurata, H., Tokitoh, N., Uesugi, M.
  • 雑誌名: ACS Chem. Biol. 巻: 17 ページ: 567～575
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00849
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery of Non-Cysteine-Targeting Covalent Inhibitors by Activity-Based Proteomic Screening with a Cysteine-Reactive Probe (2022)
  • 著者名/発表者名: Jung, Y., Noda, N., Takaya, J., Abo, M., Toh, K., Tajiri, K., Cui, C., Zhou, L., Sato, S., Uesugi, M.
  • 雑誌名: ACS Chem. Biol. 巻: 17 ページ: 340～347
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00824
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Controlled lipid β-oxidation and carnitine biosynthesis by a vitamin D metabolite (2022)
  • 著者名/発表者名: Mendoza, A., Takemoto, Y., Cruzado, KT., Masoud, SS., Nagata, A., Tantipanjaporn, A., Okuda, S., Kawagoe, F., Sakamoto, R., Odagi, M., Mototani, S., Togashi, M., Kawatani, M., Aono, H., Osada, H., Nakagawa, H., Higashi, T., Kittaka, A., Nagasawa, K., Uesugi, M.
  • 雑誌名: Cell Chem Biol. 巻: 29 ページ: 660～669.e12
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.08.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chemical Genetics Reveals a Role of Squalene Synthase in TGFβ Signaling and Cardiomyogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takemoto, Y., Kadota, S., Minami, I., Otsuka, S., Okuda, S., Abo, M., Punzalan, L.L., Shen, Y., Shiba, Y. and Uesugi, M.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 60 ページ: 21824～21831
  • DOI: 10.1002/anie.202100523
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery of a Vitamin D Receptor-Silent Vitamin D Derivative That Impairs Sterol Regulatory Element-Binding Protein In Vivo (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawagoe, F., Mendoza, A., Hayata, Y., Asano, L., Kotake, K., Mototani, S., Kawamura, S., Kurosaki, S., Akagi, Y., Takemoto, Y., Nagasawa, K., Nakagawa, H., Uesugi, M., Kittaka, A.
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 64 ページ: 5689～5709
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c02179
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Light‐Controlled Tyrosine Nitration of Proteins (2021)
  • 著者名/発表者名: Long, T., Liu, L., Tao, Y., Zhang, W., Quan, J., Zheng, J., Hegemann, JD., Uesugi, M., Yao, W., Tian, H., Wang, H.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 60 ページ: 13414～13422
  • DOI: 10.1002/anie.202102287
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Differential diagnosis of vitamin D‐related hypercalcemia using serum vitamin D metabolite profiling (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaufmann, M., Schlingmann, K-P., Berezin, L., Molin, A., Sheftel, J., Vig, M., Gallagher, JC., Nagata, A., Masoud, SS., Sakamoto, R., Nagasawa, K., Uesugi, M., Kottler, ML., Konrad, M., Jones, G.
  • 雑誌名: JBMR 巻: 36 ページ: 1340-1350
  • DOI: 10.1002/jbmr.4306
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 光反応性プローブを用いた生理活性小分子化合物の標的同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹本 靖
  • 学会等名: JT講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養素結合体の化学コミュニケーション (2021)
  • 著者名/発表者名: 上杉 志成
  • 学会等名: 新学術領域研究（研究領域提案型）「化学コミュニケーションのフロンティア」第8回公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 自己集合性ワクチンアジュバントの発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上杉 志成
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会 創薬を志向したケミカルバイオロジー
  • 招待講演
• [学会発表] Self-Assembling Bioactive Small Molecules (2021)
  • 著者名/発表者名: Motonari Uesugi
  • 学会等名: Pacifichem2021: New Frontier of Chemical Probes Exploring Biology and Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of Protein Targets of Lactone-Vitamin D3 (2021)
  • 著者名/発表者名: Motonari Uesugi
  • 学会等名: Pacifichem2021: Drug-Discovery Based on Natural Products Chemistry; Isolation, Synthesis, and Biosynthesis
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 京都大学化学研究所上杉研究室
  • URL: https://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~uesugi/ja/index.php