| 研究領域 | 細胞機能を司るオルガネラ・ゾーンの解読 |
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| 研究課題/領域番号 |
17H06416
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
今泉 和則 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (90332767)
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| 研究分担者 |
金子 雅幸 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 准教授 (10322827)
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| 研究期間 (年度) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| キーワード | シグナル伝達 / オルガネラゾーン / DNA損傷応答 / 小胞体 / ERストレスセンサー |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題では、小胞体膜貫通タンパク質OASISがDNA損傷時に核膜の一部に集積する分子機構とその生理機能を解明するとともに、OASISが集積する部位を核－小胞体連携ゾーンと定義し、ゾーン形成の分子機構にも迫る。今年度は以下のことを明らかにした。１）DNA損傷後に核膜の発芽した部位（ブレッブ）にOASISが高頻度に集積することを確認した。その集積が、小胞体膜から移動してきたものではなく、分解を受けている核膜上のOASISがプロテアソームからの分解を回避して安定化するためであることを明らかにした。またその分解に関わるE3リガーゼのひとつがHRD1であることも解明した。２）小胞体ストレスによってOASISは膜内切断を受ける。核膜に集積したOASISは切断されたものではなく全長型のものであることがわかった。３）OASISが集積するブレッブでは核の内張り構造である核ラミナが崩壊しており、OASISとラミンの局在が相互排他的な関係になっていることがわかった。電子顕微鏡解析もブレッブの部位には核ラミナの構造が欠如していることも確認した。４）shRNAでラミンをノックダウンさせ核ラミナを部分的に崩壊させると、その部位にOASISが集積した。このことは核ラミナ崩壊に基づいてOASISが安定化し集積することを意味する。５）OASISに類似した構造をもつ小胞体膜貫通タンパク質BBF2H7もOASISと同じようにブレッブに集積するが、Luman、AIbZIP、ATF6などの小胞体膜貫通タンパク質はそこには集積しないこともわかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
実績の項目で記載したように、計画した実験の多くが予定通りに進行している。１）のOASIS集積機構は予想とは異なり、今後の研究次第では核膜構造の維持や再生の分子機構にも迫れるものに発展する可能性もみえてきている。また、３）の結果も、各種核膜タンパク質の共染色の結果偶然発見された現象で、核膜の強度維持や再生に関わる新機構であると考えられる。さらに進展させ、新しい核膜の生物学を切り拓いていく。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究をさらに発展させ、OASISのDNA損傷応答における役割、核膜インテグリティーや核膜再構成における役割について深く解析を進めていく。さらにOASISと相互作用する分子の同定なども含め、ブレッブ形成に関与する分子の網羅的探索やそれらの生理機能の解明を推進する。
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