| 研究領域 | 性スペクトラム - 連続する表現型としての雌雄 |
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| 研究課題/領域番号 |
17H06426
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
長尾 恒治 大阪大学, 理学研究科, 准教授 (60426575)
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| 研究期間 (年度) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| キーワード | 性スペクトラム / エピジェネティクス / X染色体不活性化 |
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| 研究実績の概要 |
哺乳類では、X染色体の数がオスでは1本、メスでは2本となっており、X染色体連鎖遺伝子の遺伝子量が雌雄の間で異なっている。哺乳類には性染色体の遺伝子量を保証するため、X染色体不活性化という巧妙な遺伝子量補償機構が存在し、2本のX染色体のうち一方は、不活性化X染色体という巨大なヘテロクロマチン構造 (バー小体と呼ばれる)として体細胞では核内に保持される。我々は、不活性化X染色体の凝縮構造が、不活性化X染色体構築のマスターレギュレーターである非コードRNA XISTの下流で働くSMCHD1-HBiX1複合体によって作られることを、これまで報告してきた。我々は、以前Smchd1欠損マウス由来の胎仔線維芽細胞 (MEF) では、不活性X染色体上の約半分の遺伝子の不活性化に異常を示すこと、それらの遺伝子では抑制型ヒストン修飾 H3K27me3が失われていることを明らかにした。しかし、Smchd1依存的に発現抑制される遺伝子上のH3K27me3が、その獲得にSmchd1を必要とするのか、もしくはその維持にSmchd1を必要とするのかが明らかでなかった。そこで着床後のエピブラストのモデルとなるエピブラスト幹細胞 (EpiSCs)を樹立し解析を進め、結果Smchd1は不活性化されるべき遺伝子のH3K27me3の維持に必要であることがわかった。さらにSmchd1欠損EpiSCsやMEFでは、不活性化X染色体全体のH3K9me3修飾の領域の形成に異常を示したことから、Smchd1はH3K9me3, H3K27me3という２つのヒストン修飾の適切な領域形成を担うことで、X染色体の不活性化を維持していると考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
概要に示した着床後のエピブラストのモデルとなるエピブラスト幹細胞 (EpiSCs)を使って得られた結果について、論文投稿中である。また欠損時に、SMCHD1欠損と逆の表現型を示す新規因子HBiX2を同定し、その解析を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
欠損時にSMCHD1と逆の表現型を示すHBiX2が存在することから、SMCHD1-HBiX1経路と、HBiX2を比較しながら解析することで、SMCHD1-HBiX1がどのように遺伝子発現を抑制しているかのメカニズムを明らかにする。
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