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本特定研究BO3項目で対象とする細胞内寄生菌は、宿主感染防御機構の中心となる食細胞の細胞内殺菌を免れて増殖し、その結果病原性を発揮する。そこで本研究では、とくに細胞内寄生性を示すリステリア(Listeria monocytogenes)と抗酸菌の代表である結核菌(Mycobacterium tuberculosis)およびMycobacterium bovis BCGをとりあげ、それらの菌が宿主細胞殊にマクロファージ系細胞内で如何に細胞内殺菌を回避して生存・増殖することが可能であり、またその結果宿主にどのような分子応答を惹起するかを分子細菌学的観点と感染防御免疫学的観点の双方から解明することを目的として研究を行なった。平成20年度には、リステリアのマクロファージ内での食胞からの脱出に必須のhly遺伝子産物(LLO)が、IL-18の成熟に必要なカスパーゼ1の活性化を起こすこと、その際インフラマソーム形成にはASCが関与することを示した。hlyと同様に食胞からの脱出を可能にするilo遺伝子を相補したhly欠損株ではカスパーゼ1活性化はみられず、各種変異遺伝子で相補した株を作製して、ILOにはないLLOのN末端の構造が重要であることが明らかとなった。また、I型インターフェロンが部分的にカスパーゼ活性化に促進的に作用することも判明した。LLOのN末端側の細胞質内認識はまた、カルパインの活性化を誘導しIL-1αの成熟分泌を誘導する知見も得られた。結核菌に関しては、その病原因子候補であるRD1領域の欠損株と相補復帰株を用いて、RD1領域産物がマクロファージからのサイトカイン誘導に関与すること、RD1領域の何らかの産物が結核菌感染マウスにおいて抑制性シグナルとして作用するPD1/PD-L1の発現を持続させることによって、一旦誘導されたTh1型エフェクターT細胞の持続を阻害し、結果的に防御免疫の持続的発動を抑制することが明らかとなった。
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