計画研究
ウイルス感染に対するIFN産生を生体内で検討する目的でIFNa6プロモータートにGFPを発現するレポーターマウスを作製し、解析を行った。全身RNAウイルス感染に対しては以前から明らかとなっているプラズマサイト様樹状細胞(pDC)が重要なIFNa産生細胞であったが、呼吸器からの局所RNAウイルス感染に対してはpDCではなく肺胞マクロファージが主要なIFNa産生細胞で有ることを明らかにした。また、pDCはToll-like receptorを介して、その他の細胞はRIG-I-Like helicaseを介してRNAウイルス感染を認識、IFNa産生を行っていることが明らかとなった。また、RIG-I、TLRシグナル伝達に必須のアダプター分子であるIPS-1、MyD88を欠損するマウスを用いてLCMV、Influenzaウイルス感染に対する獲得免疫応答を解析し、TLRシグナルの重要性を明らかにした。(審良)ウイルスは感染後、宿主細胞の生理機能を利用して増殖を行なう。増殖の過程で生じるウイルスRNAは非自己RNAとして認識され、自然免疫反応が誘導され、その結果抗ウイルス反応が活性化される。この非自己RNAの感知を行っているのがRIG-Iファミリーのヘリカーゼである。本年度はRIG-Iのカルボキシル末端側のドメインが5'ppp構造を有するRNA及び二重鎖RNAを非自己RNAとして認識していることを明らかにした。また、このドメインの立体構造を解明し、塩基性残基に富むくぼみ構造がこの認識を行っていることを明らかにした。この新たな知見によって抗ウイルス製剤の分子デザインの道を開くものである。(藤田)
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