発達/障害によるK-C1共役担体機能制御とGABA応答のモーダルシフト

2010 年度 実績報告書

• 研究領域: セルセンサーの分子連関とモーダルシフト
• 研究課題/領域番号: 18077009
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 鍋倉 淳一 生理学研究所, 生理学研究所, 教授 (50237583)
• キーワード: GABA / Cl / モーダルシフト / 細胞移動 / 2光子顕微鏡 / 未熟期

研究概要

脳内の代表的抑制性伝達物質GABAに対するセンサーであるGABA-A受容体は細胞膜に存在し、内在するCl^-チャネルの開口を惹起し、そのため、GABAシグナル応答のダイナミックスは、細胞内Cl濃度に依存する。神経細胞特異的C1センサーであるKCC2(K-Cl共役担体)とNKCC1(NaK-Cl共役担体)は、細胞内外のClとK^+濃度差を感知し、細胞内Cl濃度を決定する重要分子である。KCC2, NKCC1機能はGABAは未熟期・障害後の興奮性作用から、成熟・正常動物における抑制性伝達物質としての作用へモーダルシフトする。今年度はKCC2機能制御におけるチロシン残基脱リン酸化による細胞膜表面からの内在化により、細胞内Cl濃度が短時間で上昇することについて、昨年度に引き続き検討を加えた。その数時間後にはKCC2蛋白自体の発現が低下し、細胞内Cl濃度の更なる上昇によってGABAは興奮性にスイッチし、GABA抑制作用としての作用から興奮性にモーダルシフトする。このGABAの脱分極一過分極作用の生理学的意義を観察するために、細胞内Cl調節分子であるKCC2およびNKCC1の発現を制御可能なtetOシステムを利用したbigenic遺伝子改変マウスの作成を完了し、現在、未熟期の神経細胞移動におけるGABA興奮性作用について検討を行っている。一方、未熟期脳におけるGABAによる細胞移動の評価系を確立するために、2光子励起顕微鏡を用いて生きたマウスの大脳皮質におけるGABAニューロンの移動の観察を行った。大脳皮質辺縁帯におけるGABAニュローンの移動は全方向性であり、NKCC1阻害薬によってその移動は抑制された。この結果から、GABAは未熟期の神経細胞においては、脱分極作用を示し、細胞移動を促進していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Unilateral infarction of the visual cortex (VC) induced an increase in dendritic spine turnover in contralateral VC. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takatsuru Y, Koibuchi N, Nabekura J.
  • 雑誌名: Neuroscience Letter 巻: 488 ページ: 97-100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrochalcone derivatives are positive allosteric modulators at synaptic and extrasynaptic GABA(A) receptors in vitro. (2011)
  • 著者名/発表者名: Jiang R, Miyamoto A, Martz A, Specht A, Ishibashi H, Kueny-Stotz M, Chassaing S, Brouillard R, De Carvalho LP, Goeldner M, Nabekura J, Nielsen M, Grutter T.
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 162 ページ: 1326-1339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid, phase-specific and size-dependent remodeling of synapses in the adult somatosensory cortex during development of neuropathic pain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kim SK, Nabekura J.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 31 ページ: 5477-5482
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rap1 controls lymphocyte adhesion cascades and interstitial migration within lymph nodes in a RAPL-dependent and independent manner. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ebisuno Y, Katagiri K.Katakai T, Ueda Y, Nemoto T, Inada H, Nabekura J, Okada T, Kannagi, R, Tanaka T, Miyasaka M, Hogg N, Kinashi T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 115 ページ: 804-814
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of paranodal myelin detachment and sodium channel loss in vivo by Campylobacter jejuni DNA-binding protein from starved cells (C-Dps) in myelinated nerve fibers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Piao H, Minohara M, Kawamura N, Li W, Yoshimitsu M, Umehara F, Goto Y, Kusunoki S, Matsushita T, Ikenaka K, Maejima T, Nabekura J, Yamasaki R, Kira J.
  • 雑誌名: Journal of Neurological Science 巻: 288 ページ: 54-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endocannabinoids contribute to metabotropic glutamate receptor-mediated inhibition of GABA release onto hippocampal CA3 pyramidal neurons in an isolated neuron/bouton preparation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Inada H, Maejima T, Nakahata Y, Yamaguchi J, Nabekura J, Ishibashi H.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 165 ページ: 1377-1389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase C-related but catalytically inactive protein is required for insulin-induced cell surface expression of gamma-amino acid type A receptors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Kenematsu T, Ishibashi H, Fukami K, Takenawa T, Nakayama K, Moss S, Nabekura J, Hirata M.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 285 ページ: 4837-4846
  • 査読あり
• [雑誌論文] GABA(A) receptor subunit alteration-dependent diazepam insensitivity in the cerebellum of phospholipase C-related inactive protein knockout mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizokami A, Tanaka H, Ishibashi H, Umebayashi H, Fukami K, Takenawa T, Nakayama KI, Yokoyama T, Nabekura J, Kanematsu T, Hirata M.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 114 ページ: 302-310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depolarizing shift in the GABA-induced current reversal potential by lidocaine hydrochloride. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakahata Y, Miyamoto A, Watanabe M, Moorhouse AJ, Nabekura J, Ishibashi H.
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1345 ページ: 19-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] The inhibitor of 20-HETE synthesis, TS-011, improves cerebral microcirculatory autoregulation impaired by middle cerebral artery occlusion in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Marumo T, Eto K, Wake H, Omura T, Nabekura J.
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 161 ページ: 1391-402
  • 査読あり
• [学会発表] 神経回路の再編成:2光子顕微鏡による生体内観察 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鍋倉淳一, 加藤剛, 江藤圭, 稲田浩之, 金善光
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会合同大会)
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(神戸)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] 生体脳においてGABAA受容体の活性化は大脳皮質辺縁帯GABA作動性神経細胞の多方向性移動を促進する (2010)
  • 著者名/発表者名: 稲田浩之, 渡部美穂, 内田琢, 福田敦夫, 柳川右千夫, 鍋倉淳一
  • 学会等名: 第57回中部日本生理学会
  • 発表場所: 藤田保健衛生大学(愛知)
  • 年月日: 2010-10-16
• [学会発表] Resting microglia directly monitor synapses in vivo and decide the fate of damaged terminals (2010)
  • 著者名/発表者名: Nabekura Junichi
  • 学会等名: The 29^<th> Naito Conference
  • 発表場所: 葉山(神奈川)
  • 年月日: 2010-10-06
• [学会発表] Remodeling of circuits of somatosensory cortex in chronic pain (2010)
  • 著者名/発表者名: Nabekura Junichi
  • 学会等名: Neuro2010(第33回日本神経科学大会)
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸)
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] リドカインによるK+-Cl-共輸送体(KCC2)の機能抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中畑義久, 宮本愛喜子, 渡部美穂, 鍋倉淳一, 石橋仁
  • 学会等名: Neuro2010(第33回日本神経科学大会)
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸)
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] 発達/障害によるカリウム-クロライド共役担体(KCC2)の機能制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 渡部美穂, 和氣弘明, 鍋倉淳一
  • 学会等名: 名古屋大学・生理学研究所合同シンポジウム
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター(愛知県岡崎市)
  • 年月日: 2010-08-21
• [学会発表] Microglia survey functional state of synapses and determine the fate of ischemic terminal (2010)
  • 著者名/発表者名: Nabekura Junichi
  • 学会等名: Forum of European Neuroscience
  • 発表場所: アムステルダム
  • 年月日: 2010-07-06
• [学会発表] チロシンリン酸化による神経特異的カリウム-クロール共役担体の機能制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鍋倉淳一, 渡部美穂
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡市民文化ホール(マリオス)(盛岡)
  • 年月日: 2010-05-21
• [備考]
  • URL: http://www.nips.ac.jp/hsdev/